聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子對(duì)惡性腫瘤化療后 中性粒細(xì)胞減少癥預(yù)防效果的影響因素

李 文，米玉玲

（北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021）

化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，中性粒細(xì)胞減少癥是其主要的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少癥不僅可延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致發(fā)熱、感染、敗血癥等相關(guān)并發(fā)癥，最終導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）經(jīng)聚乙二醇化修飾后的長(zhǎng)效劑型，其主要通過刺激骨髓造血干細(xì)胞向粒細(xì)胞分化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，恢復(fù)外周血中性粒細(xì)胞數(shù)，優(yōu)點(diǎn)是每個(gè)化療周期僅需用藥1次即可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，提高了患者的依從性[1-2]?；诖?，本研究重點(diǎn)探討了PEG-rhG-CSF對(duì)惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥預(yù)防效果及其影響因素，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院2018年1月至2019年12月收治的211例惡性腫瘤患者的臨床資料，其中肺癌189例，胸腺腫瘤7例，食管癌5例，乳腺癌4例，軟組織腫瘤3例，胸膜間皮瘤、胃癌及原發(fā)灶不明腫瘤各1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤者；既往使用化療藥物后出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，需再次接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療者；化療前行血、尿、便常規(guī)，生化全項(xiàng)、心肌酶譜及心電圖檢查均示正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染者；骨轉(zhuǎn)移疼痛控制欠佳者；不能按期復(fù)查血常規(guī)者；對(duì)PEG-rhG-CSF藥物過敏者；化療前心電圖、血常規(guī)、生化全項(xiàng)檢測(cè)不正常者。研究在北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)下實(shí)施。

1.2 方法患者根據(jù)疾病類型所使用的化療方案包括：依托泊苷＋鉑類，紫杉醇類藥物＋鉑類，培美曲塞＋鉑類，吉西他濱＋鉑類，伊立替康＋鉑類，托泊替康、異環(huán)磷酰胺＋表阿霉素?；颊呔谒谢熕幬锝o藥結(jié)束后48 h皮下注射聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[石藥集團(tuán)百克（山東）生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110014，規(guī)格：3.0 mg/支∶1.0 mL]，注意優(yōu)先選擇兩側(cè)手臂的三角肌下緣注射。①分析患者使用PEG-rhG-CSF治療后的效果。②收集患者一般資料并對(duì)PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥進(jìn)行單因素分析，包括性別、年齡、體質(zhì)量、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分[3]、既往Ⅲ/Ⅳ白細(xì)胞/粒細(xì)胞下降、化療方案、治療前6月內(nèi)胸部放療。其中ECOG評(píng)分為0分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異；1分：能自由走動(dòng)與從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)；2分：能自由走動(dòng)與生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)；3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。③將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量采用多因Logistic回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④觀察并統(tǒng)計(jì)患者使用PEG-rhG-CSF后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理文中數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果211例患者使用PEG-rhG-CSF治療后仍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥患者33例，占比15.6%。

2.2 單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，三線及后線、治療前6月內(nèi)有過胸部放療患者中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率顯著高于術(shù)后輔助、一線及二線與治療前6月內(nèi)無胸部放療患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的 單因素分析[例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，治療前6月內(nèi)胸部放療、化療方案為導(dǎo)致PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 3.418、4.031，均P<0.05），見表2。

表2 PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多因素Logistic回歸分析

2.4 不良反應(yīng)患者使用PEG-rhG-CSF治療后不良反應(yīng)主要為骨骼疼痛，發(fā)生率為2.4%（5/211）。不同性別、年齡、骨轉(zhuǎn)移骨骼疼痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。5例患者疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）[4]評(píng)分均為1～2分，輕度疼痛，持續(xù)2～3 d后疼痛消失，無需臨床干預(yù)。

表3 使用PEG-rhG-CSF治療后不同性別、年齡、骨轉(zhuǎn)移患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

化療作為惡性腫瘤治療的傳統(tǒng)經(jīng)典方式，在臨床腫瘤治療中仍然占據(jù)重要地位。中性粒細(xì)胞減少癥是常見的化療劑量限制性毒性之一，其下降的程度與持續(xù)時(shí)間不僅關(guān)系著患者因感染導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)因此達(dá)不到相對(duì)劑量強(qiáng)度而影響療效。相關(guān)研究顯示，在整個(gè)化療周期中，更好地預(yù)防與治療中性粒細(xì)胞減少癥，對(duì)腫瘤患者的整體預(yù)后相當(dāng)關(guān)鍵[5]。

重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）通過刺激腫瘤患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞的增殖、分化，從而預(yù)防和治療細(xì)胞毒類藥物導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，但由于rhG-CSF半衰期短，每個(gè)化療周期需連續(xù)使用多次，給臨床應(yīng)用帶來諸多不便[6]。PEG-rhG-CSF是將短效G-CSF蛋白的N末端定點(diǎn)交聯(lián)20 kD的聚乙二醇而形成，在體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，可達(dá)47 h，由于藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，每個(gè)化療周期僅需給藥1次，因此臨床使用更容易被患者接受，患者依從性較高[7]。PEG-rhG-CSF在體內(nèi)主要通過中性粒細(xì)胞胞吞作用清除，血漿清除率與中性粒細(xì)胞直接相關(guān)，隨著外周血中中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的升高，胞吞作用增強(qiáng)，血漿PEG-rhG-CSF濃度明顯下降，反之則血漿PEG-rhG-CSF濃度升高，這種現(xiàn)象被稱為PEG-rhGCSF血藥濃度的“自我調(diào)節(jié)”作用，其極大地提高了PEG-rhG-CSF的使用安全性[8]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)既往化療后出現(xiàn)了不同程度骨髓抑制的患者預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF治療后，中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為15.6%，表明PEG-rhG-CSF可明顯降低惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。同時(shí)本研究中，三線及后線、治療前6月內(nèi)有過胸部放療患者中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率顯著高于術(shù)后輔助、一線及二線與治療前6月內(nèi)無胸部放療患者，原因可能與放療及反復(fù)多周期化療藥物影響骨髓再生造血功能，且多周期治療后患者的營(yíng)養(yǎng)狀況與骨髓的修復(fù)功能均較差有關(guān)[9]。因此這部分患者在化療期間應(yīng)定期規(guī)律復(fù)查血常規(guī)，保證患者治療全程的安全。本研究中，患者使用PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)主要為骨骼疼痛，發(fā)生率為2.4%，均為輕度疼痛，持續(xù)2～3 d后疼痛消失，無需臨床干預(yù)，表明應(yīng)用PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的不良反應(yīng)較少，安全性較好。

綜上，PEG-rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后中性粒細(xì)胞減少癥，可減少中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，且安全性良好，同時(shí)治療前6月內(nèi)胸部放療、化療方案為導(dǎo)致PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)因素，這部分患者在化療期間應(yīng)定期規(guī)律復(fù)查血常規(guī)，以保證患者治療全程的安全。但本研究樣本量較少，需要進(jìn)行進(jìn)一步的大樣本量的臨床研究 驗(yàn)證。