加速康復(fù)外科對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期行CapeOX方案化療效果的影響

于鵬程，陳德倫，湯陽陽，李 健，徐君毅

[廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院(柳州市工人醫(yī)院)普通外科，廣西 柳州 545000]

結(jié)直腸癌發(fā)病多與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等因素有關(guān)，且其早期癥狀表現(xiàn)并不明顯，隨著病情進(jìn)展，晚期無手術(shù)治療機(jī)會(huì)，5年生存率僅為5%左右，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，其治療方式多為外科手術(shù)輔以化療的綜合治療。研究指出，術(shù)后早期行奧沙利鉑+卡培他濱(CapeOX)方案化療可有效控制結(jié)直腸癌腫瘤的分化及轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率[2]。Gompertzian模型顯示，術(shù)后2周內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞增殖速度快，此時(shí)化療敏感性最高，而2周后部分腫瘤細(xì)胞進(jìn)入G0期，會(huì)降低化療敏感性，影響化療效果[3]。但有研究顯示，術(shù)后早期化療患者的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，會(huì)影響患者身體各項(xiàng)機(jī)能[4]。近年來的研究顯示，加速康復(fù)外科輔助術(shù)后早期CapeOX方案化療在提高患者化療效果的同時(shí)可降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。但目前臨床關(guān)于加速康復(fù)外科對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期行CapeOX方案化療的療效尚不明確?；诖?，本研究探討加速康復(fù)外科對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期行CapeOX方案化療效果的影響及安全性，以期為結(jié)直腸癌的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月至2019年6月在本院行結(jié)直腸癌手術(shù)治療的患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組42例。研究組患者圍術(shù)期采取加速康復(fù)外科治療，對(duì)照組患者圍術(shù)期行常規(guī)處理。2組患者性別、年齡、BMI、腫瘤位置、臨床分期、分化程度、合并癥、手術(shù)方式及手術(shù)入路等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)CT或B超檢查未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過6個(gè)月；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在重要臟器疾??；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重感染性疾??；④存在認(rèn)知障礙；⑤不能配合完成研究。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者對(duì)本研究均知情同意。

表1 2組患者一般資料比較(n=42)

1.2 方法

1.2.1 術(shù)后化療標(biāo)準(zhǔn) 2組患者均滿足術(shù)后化療標(biāo)準(zhǔn)：①Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；②體力狀況評(píng)分≤2分；③各引流管已拔除；④切口愈合良好，無滲出；⑤無肝、腎功能異常；⑥無中重度貧血(Hb<90 g/L)；⑦無感染、發(fā)熱(T≥38.0 ℃)。

1.2.2 CapeOX方案 研究組于術(shù)后2周內(nèi)開始CapeOX方案化療：第1天，奧沙利鉑(批號(hào)：20120301，國藥準(zhǔn)字：H20031048，深圳海王藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2，靜脈滴注大于2 h；第1～14天，口服卡培他濱(規(guī)格0.5 g×12 s，批號(hào):SH0102，國藥準(zhǔn)字：H20073024，上海羅氏制藥有限公司)，劑量1 000 mg/m2，每天2次，隨后休息1周。對(duì)照組于術(shù)后4周進(jìn)行CapeOX方案化療，化療方法與研究組一致。3周為1個(gè)治療周期，共治療8周期。

1.2.3 常規(guī)圍術(shù)期處理 對(duì)照組術(shù)前常規(guī)行腸道準(zhǔn)備及口服抗生素3 d；禁食24 h，禁水8 h；常規(guī)留置胃腸減壓管。術(shù)中常規(guī)留置腹腔引流管。術(shù)后應(yīng)用自控鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行鎮(zhèn)痛。待肛門排氣后拔除胃管，開始飲水，并逐漸過度到流質(zhì)及半流質(zhì)飲食。根據(jù)患者意愿下床活動(dòng)，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用微波治療儀照射切口。

1.2.4 加速康復(fù)外科圍術(shù)期治療 研究組圍術(shù)期采用加速康復(fù)外科治療。術(shù)前介紹加速康復(fù)理念,重點(diǎn)介紹治療過程及手術(shù)方案，便于患者配合術(shù)后康復(fù)及實(shí)現(xiàn)早期出院計(jì)劃，特別是讓患者了解術(shù)后早期進(jìn)食、早期下床活動(dòng)等的重要性。術(shù)前口服乳果糖或應(yīng)用開塞露促進(jìn)排便，進(jìn)行胃腸道準(zhǔn)備。術(shù)前12 h飲碳水化合物飲品1 000 mL，術(shù)前6 h禁食,術(shù)前2 h飲碳水化合物飲品500 mL而后禁水。在切開皮膚前30 min預(yù)防性使用抗生素，預(yù)防用藥應(yīng)同時(shí)包括針對(duì)需氧菌及厭氧菌。如在氣管插管時(shí)有氣體進(jìn)入胃中，可以插入胃管排出氣體，在麻醉清醒后即拔除。術(shù)中注意保暖,避免低體溫，應(yīng)用溫水沖洗腹腔;使用短效全身麻醉藥品,聯(lián)合硬膜外麻醉以減少全身麻醉藥品的使用;控制液體輸注量;合理放置腹腔引流管,對(duì)于手術(shù)野滲出少、吻合滿意的患者,可不放置腹腔引流管。術(shù)后患者應(yīng)用自控鎮(zhèn)痛泵或口服環(huán)氧化酶抑制劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛，盡量減少阿片類藥物的使用。麻醉清醒8 h后即可少量飲水,逐步由流質(zhì)飲食變?yōu)榘肓髻|(zhì)飲食；術(shù)后禁食期間，嚴(yán)格控制患者補(bǔ)液量，防止攝入過多，待患者飲食恢復(fù)后，可停止補(bǔ)液。鼓勵(lì)患者主動(dòng)活動(dòng)，手術(shù)當(dāng)天即可在床上活動(dòng)，術(shù)后1 d下床活動(dòng)1～2 h，以后至出院時(shí)每天應(yīng)下床活動(dòng)4～6 h。術(shù)后48 h內(nèi)拔除導(dǎo)尿管；常規(guī)應(yīng)用微波治療儀照射切口。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者術(shù)后肛門排氣時(shí)間、肛門排便時(shí)間、住院時(shí)間等相關(guān)指標(biāo)。分別于術(shù)前及術(shù)后1、3、5 d檢測(cè)2組患者總蛋白、白蛋白、血紅蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)等炎癥因子水平。術(shù)后3、6、9、12、18個(gè)月復(fù)查胸腹部CT、腸鏡、腫瘤標(biāo)記物，明確有無腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后并發(fā)癥(腸梗阻、吻合口瘺、吻合口出血、腹腔感染、切口感染、肺部感染、下肢深靜脈血栓形成)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2組患者術(shù)后拔管時(shí)間、肛門排氣時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組術(shù)后肛門排便時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后營養(yǎng)指標(biāo)比較

2組患者術(shù)前總蛋白、白蛋白、血紅蛋白含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者術(shù)后1、3 d總蛋白、白蛋白、血紅蛋白均較術(shù)前降低，術(shù)后5 d均較術(shù)后3 d升高，且研究組術(shù)后1、3、5 d總蛋白、白蛋白、血紅蛋白含量均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 2組治療前后營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后炎癥因子比較

2組患者術(shù)前CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者術(shù)后1、3 d CRP、WBC水平均較術(shù)前升高，術(shù)后5 d均較術(shù)后3 d降低，且研究組術(shù)后1、3、5 d的CRP、WBC水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 2組治療前后炎癥因子比較

2.4 2組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較

表5 2組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較[n=42，例(%)]

表6 2組術(shù)后復(fù)發(fā)率廣義方程參數(shù)估計(jì)值

2.5 2組術(shù)后并發(fā)癥比較

結(jié)果顯示，2組術(shù)后伴有腸梗阻、吻合口瘺、吻合口出血、腹腔感染、切口感染、肺部感染、下肢深靜脈血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生，且研究組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 2組術(shù)后并發(fā)癥比較較[n=42，例(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌早期癥狀無特異性，隨著疾病進(jìn)展，便血、腹瀉、消瘦等臨床癥狀逐漸顯現(xiàn)，嚴(yán)重威脅患者的生命。手術(shù)切除對(duì)結(jié)直腸癌的治療頗具效果，但手術(shù)不能完全清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，且其可通過轉(zhuǎn)移、游離或術(shù)中脫落等方式進(jìn)入到血液循環(huán)中，造成腫瘤細(xì)胞殘留，影響患者預(yù)后[7-8]。術(shù)后輔助化療可有效殺滅微轉(zhuǎn)移灶，控制腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但針對(duì)化療方式的選擇，臨床尚存有爭(zhēng)議。既往研究顯示，術(shù)后早期患者體質(zhì)較弱，身體各項(xiàng)機(jī)能尚未完全恢復(fù)，因此化療多于術(shù)后4周左右進(jìn)行[9]。近年來，有研究者以Gompertzian模型曲線為依據(jù)指出，腫瘤切除術(shù)后早期殘余腫瘤細(xì)胞可快速增殖，此時(shí)進(jìn)行化療敏感性高，而2周后腫瘤細(xì)胞進(jìn)入G0期，對(duì)化療敏感性明顯降低，因此延遲化療對(duì)患者術(shù)后療效及生存質(zhì)量可能存在一定影響[3]。故探究不同化療方式以提高腫瘤患者的預(yù)后仍是研究的重點(diǎn)。

CapeOX方案對(duì)結(jié)直腸癌患者的化療效果已得到臨床證實(shí)。其中卡培他濱在機(jī)體中可轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，進(jìn)而抑制細(xì)胞分裂并對(duì)RNA及蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生干擾；而奧沙利鉑可與5-FU聯(lián)合使用并發(fā)揮協(xié)同細(xì)胞毒作用，其機(jī)制為：奧沙利鉑產(chǎn)生的水化衍生物可作用于DNA，促使鏈內(nèi)、外交聯(lián)形成，抑制DNA合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用及抗腫瘤活性[10-11]。CapeOX方案化療對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療效果雖確切，但化療中易造成患者分解代謝增加及腸內(nèi)營養(yǎng)失調(diào)，引發(fā)惡心、嘔吐、腹瀉等一系列胃腸道反應(yīng)，降低患者身體各項(xiàng)機(jī)能及治療依從性，影響患者的生活質(zhì)量[12-13]。

加速康復(fù)外科是以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的一系列圍術(shù)期優(yōu)化處理措施，通過減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、合理管理疼痛、早期恢復(fù)飲食和早期活動(dòng)等措施在減少患者圍術(shù)期并發(fā)癥的同時(shí)，還可促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)[14]。有研究指出，加速康復(fù)外科可有效減少患者圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，一定程度上可利于術(shù)后2周內(nèi)早期CapeOX化療方案的實(shí)施，從而提高治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)[15]。本研究中，研究組患者術(shù)后肛門排便時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組，術(shù)后1、3、5 d的總蛋白、白蛋白、血紅蛋白含量均高于對(duì)照組，CRP、WBC水平均低于對(duì)照組，且術(shù)后復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥總發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示加速康復(fù)外科輔助早期CapeOX方案化療可提高患者早期化療耐受性，并減輕患者術(shù)后負(fù)面情緒、應(yīng)激綜合反應(yīng)及降低患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加之早期化療對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞的敏感性高，可獲得更好的化療效果，降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，促進(jìn)其預(yù)后。

綜上所述，加速康復(fù)外科輔助早期CapeOX方案化療可提高結(jié)直腸癌患者的化療效果及生存質(zhì)量，且安全可行。但本研究樣本量較少，且未對(duì)早期CapeOX方案化療實(shí)施的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行分析，因此仍有待進(jìn)一步行遠(yuǎn)期隨訪及大樣本數(shù)據(jù)研究驗(yàn)證。