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    達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤療效及對(duì)患者骨髓液CD38水平的影響*

    2021-10-28 07:37:04嚴(yán)曉琴余娟鄒夏沈宏宇陽(yáng)梅
    西部醫(yī)學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞生存期難治性

    嚴(yán)曉琴 余娟 鄒夏 沈宏宇 陽(yáng)梅

    (四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科,四川 成都 610041)

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)屬于B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的一種類(lèi)型,為漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,患者表現(xiàn)為溶骨性損害、病理骨折、貧血、血小板減少等癥狀[1-2]。目前MM仍無(wú)法治愈,患者易反復(fù)發(fā)作,對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑也易產(chǎn)生耐藥,復(fù)發(fā)難治性MM是臨床治療的難點(diǎn)[3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CD38在MM中高度表達(dá)[4],抗CD38單克隆抗體達(dá)雷妥尤單抗的研發(fā)給MM治療帶來(lái)新的希望。達(dá)雷妥尤單抗具有廣譜殺傷活性,能夠與MM漿細(xì)胞表面的跨膜胞外酶CD38分子結(jié)合,從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞裂解,具有良好的抗腫瘤活性[5]。2015年美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)MM,國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均表示達(dá)雷妥尤單抗能有效延長(zhǎng)MM患者的生存期[6]。達(dá)雷妥尤單抗在中國(guó)內(nèi)地上市較晚,缺乏達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM的療效及安全性資料,且基本為自身前后對(duì)照研究,無(wú)法對(duì)比分析療效改善情況。本研究在傳統(tǒng)3藥聯(lián)合方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺/阿霉素+地塞米松)的基礎(chǔ)上給予達(dá)雷妥尤單抗,探討其對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM的治療效果以及安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2019年7月~2020年9月我院收治的115例復(fù)發(fā)難治性MM患者為研究對(duì)象。采用信封法的方式將患者隨機(jī)分為研究組64例和對(duì)照組51例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②難治性MM滿(mǎn)足誘導(dǎo)治療4個(gè)療程后,療效仍未達(dá)到微小緩解的標(biāo)準(zhǔn)。③復(fù)發(fā)MM滿(mǎn)足以下1項(xiàng)或多項(xiàng):新出現(xiàn)的骨病變;骨髓漿細(xì)胞比例>5%;血或尿M蛋白再次出現(xiàn);血鈣>2.75 mmol;非治療性血紅蛋白濃度下降>20 g/L;MM相關(guān)性血肌酐升高>176.8 μmol/L。④患者自愿參與研究,意識(shí)清楚。⑤年齡≥18歲。⑥東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分為0~1分,可耐受化療。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他原發(fā)臟器惡性腫瘤。②合并肝腎功能不全。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均簽署靶向藥物治療知情同意書(shū)。

    1.2 方法 治療原則為在患者可以耐受的情況下,仍選用與初次誘導(dǎo)治療相同的治療方案。對(duì)照組均采用BCD方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)或PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)3藥聯(lián)合方案。注射用硼替佐米(商品名萬(wàn)柯,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171067,意大利BSP Pharmaceuticals SRL公司)1.3 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,在第1~4周內(nèi),每周2次(第1、4、8、11、22、25、29和32 d);在第5~9周內(nèi),每周1次(第1、8、22和29 d);兩次給藥至少間隔72 h。注射用環(huán)磷酰胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.8 g/次,每周1次。注射用阿霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20130186,意大利Farmitlia Carlo Erba公司)60 mg/m2,每3周1次。地塞米松磷酸鈉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H13020090,華北制藥秦皇島有限公司)20 mg,每周1次。研究組在采用BCD方案或PAD方案的基礎(chǔ)上,給予達(dá)雷妥尤單抗(商品名兆柯,注冊(cè)證號(hào)S20190030,Cilag AG公司)16 mg/kg,靜脈點(diǎn)滴,在前3周每周1次給藥(第1、8、15 d);在第4~9周的第1天給藥,每3周給藥1次;第9周之后,每4周給藥1次。8周為1個(gè)療程。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 臨床療效 1個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效,參考國(guó)際骨髓瘤會(huì)議(IMWG)統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn):①?lài)?yán)格意義的完全緩解(stringent complete response,sCR):在符合完全緩解(complete response,CR)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,骨髓無(wú)克隆性漿細(xì)胞,且血清游離輕鏈比值正常。②CR:骨髓中克隆性漿細(xì)胞<5%,軟組織腫瘤消失,免疫固定電泳陰性。③非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR):在符合部分緩解(partial response,PR)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,免疫固定電泳陽(yáng)性但血清蛋白電泳無(wú)M蛋白,或M蛋白降低>90%。④PR:血清M蛋白減少>50%,骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少>50%,軟組織腫瘤直徑縮小>50%,無(wú)骨質(zhì)病進(jìn)展。⑤微小緩解(minimal response,MR):血清M蛋白減少25%~49%,軟組織腫瘤直徑縮小25%~49%,,無(wú)且無(wú)骨質(zhì)病進(jìn)展。⑥疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):不符合sCR、CR、VGPR、PR、MR但無(wú)骨質(zhì)病進(jìn)展。⑦疾病進(jìn)展(progression disease,PD):血清M蛋白升高≥25%,骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%,出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤,或循環(huán)漿細(xì)胞增加≥50%??傮w緩解率=(sCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

    1.3.2 CD38陽(yáng)性表達(dá)率及漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平 治療前、1個(gè)療程后,行骨髓穿刺術(shù)采集患者骨髓液2 mL,檢測(cè)儀器為FACSAria流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)及配套的試劑盒。根據(jù)流式細(xì)胞術(shù)表面抗原方法標(biāo)記,在CD45/SSC設(shè)門(mén)進(jìn)行免疫分型,散點(diǎn)圖上選定CD38漿細(xì)胞群陽(yáng)性表達(dá)率,并檢測(cè)CD38漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平。

    1.3.3 生存分析 1個(gè)療程后開(kāi)始預(yù)后隨訪,終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展,記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,時(shí)間截止至2020年12月。

    1.3.4 記錄不良反應(yīng)。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類(lèi)型、臨床分期、細(xì)胞遺傳學(xué)、既往治療方案等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

    2.2 兩組療效比較 治療一個(gè)療程后,研究組達(dá)到總體緩解49例,總體緩解率為76.56%;對(duì)照組達(dá)到總體緩解27例,總體緩解率為52.94%;研究組總體緩解率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.066,P=0.008),見(jiàn)表2。

    表2 兩組療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

    2.3 兩組CD38陽(yáng)性表達(dá)率及漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平比較 治療前,兩組患者的CD38陽(yáng)性表達(dá)率均為100%,兩組患者的CD38漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后,CD38陽(yáng)性表達(dá)率以及CD38漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平均下降,且研究組CD38陽(yáng)性表達(dá)率以及CD38漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05),見(jiàn)表3。

    表3 兩組CD38陽(yáng)性表達(dá)率及漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平比較Table 3 Comparison on the positive expression rate of CD38 and the expression level of Notch1 on the surface of plasma cells between the two groups

    2.4 生存分析 本研究中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月(1.4~15個(gè)月)。研究組中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.5個(gè)月(2.5~15個(gè)月),對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月(1.4~15個(gè)月)。兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank=20.467,P<0.001)。見(jiàn)圖1。

    圖1 兩組患者Kaplan-Meier法生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves in the two groups

    2.5 安全性分析 兩組患者貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心、腹瀉、便秘、上腹痛、周?chē)窠?jīng)病變、肝毒性、腎毒性、心臟毒性、皮疹、發(fā)熱、神經(jīng)性頭痛、口腔潰瘍、疲乏等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

    表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

    3 討論

    MM的病因十分復(fù)雜,可能受到遺傳基因、環(huán)境因素、病毒感染等因素影響[8],進(jìn)而過(guò)度生成M蛋白,骨髓漿細(xì)胞惡性增殖。復(fù)發(fā)難治性MM是臨床治療的難點(diǎn),此類(lèi)患者即使經(jīng)過(guò)積極的化療后過(guò)一段時(shí)間仍會(huì)有高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)[9],反復(fù)復(fù)發(fā)易導(dǎo)致對(duì)既往化療藥物耐藥,預(yù)后通常較差,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)復(fù)發(fā)難治性MM患者的生存期不足12個(gè)月[10]。隨著新藥不斷問(wèn)世,復(fù)發(fā)難治性MM的治療取得較大進(jìn)展,國(guó)外研究[11]報(bào)道在Ⅰ期與Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,33%復(fù)發(fā)難治性MM應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗可以提高誘導(dǎo)療效,相比單藥治療更能臨床獲益,提高總體生存率;在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中,硼替佐米+地塞米松或來(lái)那度胺+地塞米松聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,并誘導(dǎo)深度持久的反應(yīng),耐受性較好[12];目前的證據(jù)表明達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM是有價(jià)值的補(bǔ)充方案[13]。

    本研究探討達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM的療效及安全性,驗(yàn)證其在我國(guó)內(nèi)地的應(yīng)用效果。以傳統(tǒng)3藥聯(lián)合方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺/阿霉素+地塞米松)為對(duì)照,在此基礎(chǔ)上研究組增加達(dá)雷妥尤單抗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組總體緩解率高于對(duì)照組,其中研究組達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解及非常好的部分緩解均優(yōu)于對(duì)照組,并且研究組中位無(wú)進(jìn)展生存期明 顯長(zhǎng)于對(duì)照組,提示聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療顯著提高療效,總體緩解率較高,延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期,增加了臨床獲益。賈亞靜等[14]研究顯示達(dá)雷妥尤單抗治療的總體緩解率可達(dá)68.6%,與本研究結(jié)果相比略低,可能是因?yàn)樵撗芯炕A(chǔ)用藥為硼替佐米+地塞米松2聯(lián)用藥,而本研究為3聯(lián)用藥,理論上3聯(lián)用藥的效果會(huì)優(yōu)于2聯(lián)用藥[15]。不過(guò)該研究未設(shè)置對(duì)照組,因此無(wú)法得知達(dá)雷妥尤單抗提高誘導(dǎo)治療效果的程度。Spencer等[16]研究顯示,與硼替佐米+地塞米松相比,達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合3聯(lián)用藥延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)難治性MM的生存期,從7.1個(gè)月延長(zhǎng)到10.7個(gè)月,總體緩解率從63.2%提高到83.8%。本研究緩解率和生存期較國(guó)外偏低可能是地區(qū)差異和研究偏倚導(dǎo)致,但總的來(lái)說(shuō),聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗明顯增加臨床獲益。

    達(dá)雷妥尤單抗屬于抗CD38 IgG1單克隆抗體藥物,藥理機(jī)制是與細(xì)胞表面的CD38抗體結(jié)合。CD38是一種單鏈跨膜糖蛋白,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在MM惡性增殖漿細(xì)胞表面CD38高表達(dá),并且在正常淋巴細(xì)胞以及非造血系統(tǒng)細(xì)胞中低表達(dá),因此CD38可作為MM的理想的治療靶點(diǎn)[17]。達(dá)雷妥尤單抗與MM漿細(xì)胞表面CD38結(jié)合后,免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞釋放大量補(bǔ)體、細(xì)胞因子以及免疫球蛋白Ig的末端 Fcγ受體,在Notch1信號(hào)通路的調(diào)控下誘導(dǎo)MM惡性增殖漿細(xì)胞凋亡,從而起到治療作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn),研究組應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗后CD38陽(yáng)性表達(dá)率以及CD38漿細(xì)胞表面Notch1表達(dá)水平均低于對(duì)照組,可在一定程度上反映治療有效。

    達(dá)雷妥尤單抗不良反應(yīng)眾多,但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示達(dá)雷妥尤單抗不會(huì)增加不良反應(yīng),患者對(duì)達(dá)雷妥尤單抗的耐受性較好。不過(guò)兩組患者血液毒性如貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少仍有較高比例的3~4級(jí)不良反應(yīng)。與項(xiàng)秋晴等[19]研究結(jié)果一致。提示臨床在用藥期間需要密切關(guān)注,必要時(shí)輸注血液制品。另外,在臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)達(dá)雷妥尤單抗會(huì)干擾血型檢測(cè)[20],造成假陽(yáng)性,因此建議應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗的患者在用藥前應(yīng)完成血型檢測(cè),以免影響后續(xù)輸血治療。

    4 結(jié)論

    復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗可提高總體緩解率,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,耐受性較好,可增加患者臨床獲益。

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