干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細(xì)支氣管炎的療效觀察

吳瑩，徐濟(jì)寶，汪丙松

(蕪湖市第一人民醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241000)

毛細(xì)支氣管炎是一種發(fā)生于嬰幼兒，由病毒感染所致的下呼吸道系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，其中感染呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)的患兒占總數(shù)的55%～60%，主要表現(xiàn)為呼吸費(fèi)力和喘息[1-2]。小兒RSV毛細(xì)支氣管炎的常規(guī)治療方案是對(duì)癥支持及糖皮質(zhì)激素治療，雖然能一定程度地改善患兒臨床癥狀，但總體效果并不理想，如何選擇更加有效的治療藥物成為臨床研究的熱點(diǎn)[3-4]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)吸入性激素，具有高效皮質(zhì)醇受體結(jié)合能力，可有效拮抗白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、前列腺素及白三烯合成分泌，能夠起到干擾炎癥細(xì)胞趨化激活、抗?jié)B出和抗炎作用[5]。干擾素是機(jī)體自身防御系統(tǒng)產(chǎn)生的一種具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用的細(xì)胞因子，目前臨床以重組干擾素多見(jiàn)，其主要成分為重組假單胞菌，含有豐富的人白細(xì)胞干擾素基因質(zhì)粒，能與相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)，并可有效抑制病毒感染和病毒復(fù)制，同時(shí)還能控制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能，在RSV毛細(xì)支氣管炎中也得到廣泛應(yīng)用[6]。本研究主要分析干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細(xì)支氣管炎的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年3月至2020年3月蕪湖市第一人民醫(yī)院收治的小兒RSV毛細(xì)支氣管炎94例，符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各47例。對(duì)照組男25例、女22例，年齡4～17個(gè)月，平均(10.49±3.26)個(gè)月；發(fā)病至就診時(shí)間1～5 d，平均(2.71±0.59) d。觀察組男27例、女20例，年齡 5～19個(gè)月，平均(10.23±3.14)個(gè)月；發(fā)病至就診時(shí)間1～4 d，平均(2.79±0.45) d。兩組患兒性別、年齡等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案獲得蕪湖市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RSV毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證實(shí)；②均為初治患兒；③年齡4～19個(gè)月；④ 3個(gè)月內(nèi)未服用免疫調(diào)節(jié)及抗病毒藥物；④患兒家屬均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在免疫缺陷；②伴先天性支氣管或肺部疾??；③過(guò)敏體質(zhì)；④伴嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3方法 兩組患兒采用常規(guī)對(duì)癥治療，包括止咳平喘、抗感染、祛痰、持續(xù)氧療等。對(duì)照組給予布地奈德(澳大利亞AstraZenecaPtyLtd公司生產(chǎn)；規(guī)格：2 mL:1 mg×5支/袋；批號(hào)：H20140475)1 mg，每日2次，霧化吸入。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上霧化吸入重組人干擾素α1b注射液(安徽安科生物有限公司生產(chǎn)；規(guī)格：300萬(wàn)IU 1支/盒；批號(hào)：S20000013)300萬(wàn)IU/(kg·d)，每日1次。兩組療程均為7 d。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后相關(guān)癥狀(如咳嗽、喘息、肺部啰音、三凹征)、體征全部消失，且胸部 X線片檢查提示肺部無(wú)異常；②有效：治療后上述主要癥狀、體征改善，胸部X線片提示有所好轉(zhuǎn)；③無(wú)效：治療后上述主要癥狀、體征無(wú)改善，胸部X線片提示無(wú)改善[9]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察兩組患兒治療前后肺功能變化，包括吸氣呼氣時(shí)間比(inspiratory-expiratory time ratio，Ti/Te)、呼吸阻力(breathing resis-tance，Rrs)和每千克體重潮氣量(tidal volume/kg，VT/kg)，應(yīng)用德國(guó)耶格公司MasterScreen潮氣呼吸肺功能測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定。②觀察兩組患兒治療前后氣道炎癥因子變化，取患兒治療前后外周靜脈血2 mL，經(jīng)血清分離后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-4、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和IL-10水平。③觀察兩組患兒治療前后免疫功能，取患兒治療前后外周靜脈血2 mL，采用美國(guó)BD公司流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。④觀察兩組隨訪3個(gè)月喘息發(fā)作情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組[95.75%(45/47)比78.72%(37/47)](χ2=6.114，P=0.013)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.788，P=0.005)。見(jiàn)表1。

表1 兩組RSV毛細(xì)支氣管炎患兒臨床療效比較 (例)

2.2兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 Ti/Te、VT/kg和Rrs治療前后、組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，各指標(biāo)均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組Ti/Te、VT/kg和Rrs比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Ti/Te和VT/kg較治療前升高，而Rrs較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后Ti/Te和VT/kg高于對(duì)照組，Rrs低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組RSV毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后氣道炎癥因子比較 血清IL-4、IFN-γ和IL-10治療前后、組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組血清IL-4、IFN-γ和IL-10比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清IL-4水平較治療前降低，而IFN-γ和IL-10水平較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后血清IL-4水平低于對(duì)照組，而IFN-γ和IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組RSV毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后氣道炎癥因子比較

2.4兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+治療前后、組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組RSV毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.5兩組喘息發(fā)作情況比較 隨訪3個(gè)月，觀察組喘息發(fā)生率低于對(duì)照組[4.25%(2/47)比21.28%(10/47)](χ2=6.114，P=0.013)。

3 討 論

RSV是引起小兒急性毛細(xì)支氣管炎最重要、最常見(jiàn)的一種病毒，常見(jiàn)于2歲以下兒童，早期表現(xiàn)為上呼吸道感染癥狀，較短病程后迅速出現(xiàn)咳嗽、喘息癥狀，典型癥狀為持續(xù)性干咳與發(fā)作性喘憋甚至出現(xiàn)呼吸暫停；其典型肺部體征表現(xiàn)為兩肺呼氣相哮鳴音并伴有呼氣延長(zhǎng)，同時(shí)多數(shù)患兒在吸氣末兩肺可聞及較多細(xì)濕性啰音甚至捻發(fā)音，體格檢查可發(fā)現(xiàn)呼吸與心率增快，部分嚴(yán)重喘憋患兒因膈肌下移可觸及肝脾[10-12]。由于該病具有發(fā)病快、病情變化迅速的特點(diǎn)，臨床診療過(guò)程中若不及時(shí)采取有效的針對(duì)性措施，患兒可能出現(xiàn)心力衰竭、呼吸衰竭等，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。

現(xiàn)階段，臨床上針對(duì)RSV毛細(xì)支氣管炎常單獨(dú)使用布地奈德或干擾素治療，但療效欠佳，大大延長(zhǎng)了治療時(shí)間，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后?；诖耍R床也逐漸開(kāi)始聯(lián)合用藥的研究。干擾素屬一類糖蛋白，在抗病毒方面具有廣譜性，同時(shí)具有抗增殖作用，對(duì)免疫功能也有一定的調(diào)節(jié)作用。干擾素成分中含有Ⅰ型IFN，對(duì)病毒的防控作用尤為顯著，另外，IFN-α屬免疫保護(hù)的一種細(xì)胞因子，能夠有效應(yīng)對(duì)病毒感染，但其僅在遭受相關(guān)感染后才會(huì)分泌，故無(wú)法將病毒直接殺滅，一般會(huì)經(jīng)黏膜上皮、皮膚等靶向器官吸收，殺滅病毒細(xì)胞，由此改善臨床相關(guān)癥狀，調(diào)節(jié)免疫功能[13-15]。而布地奈德為新型的糖皮質(zhì)激素，局部抗炎效果顯著，可有效抑制氣道炎癥，減少腺體的分泌，修復(fù)氣道損傷，改善支氣管痙攣現(xiàn)象，同時(shí)還能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌收縮，穩(wěn)定溶酶體膜，從而抑制免疫反應(yīng)。另外，布地奈德還能阻止抗體合成，降低相關(guān)過(guò)敏活性介質(zhì)水平；在延緩抗原抗體結(jié)合中也有一定價(jià)值，可加速酶促反應(yīng)，降低支氣管平滑肌的收縮能力，在RSV毛細(xì)支氣管炎中具有良好的適用性[16-18]。布地奈德的適用范圍極廣，臨床用于哮喘性慢性支氣管炎、糖皮質(zhì)激素依賴/非依賴性支氣管哮喘的治療。

其中，布地奈德在呼吸疾病中較常見(jiàn)，相關(guān)研究證實(shí)其能明顯改善RSV毛細(xì)支氣管炎患兒的臨床癥狀，尤其是霧化吸入給藥方式不僅避免了小兒口服用藥難以進(jìn)行的不足，還將藥物成分通過(guò)霧化的方式形成微小顆粒，直接進(jìn)入氣道病變位置，提高了治療效果。此外，有研究證實(shí)布地奈德在快速抑制呼吸道炎癥水平的同時(shí)，還能有效修復(fù)受損黏膜組織，在促進(jìn)患兒預(yù)后恢復(fù)以及改善呼吸道癥狀中發(fā)揮重要作用[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，提示干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入的臨床療效顯著。

干擾素自身的廣譜抗病毒效果較強(qiáng)，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，可激活自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，強(qiáng)化細(xì)胞吞噬力，促進(jìn)細(xì)胞分泌，進(jìn)入機(jī)體后可在有效抗病毒的同時(shí)增強(qiáng)免疫功能[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組Ti/Te和VT/kg高于對(duì)照組，而Rrs低于對(duì)照組，提示干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入可明顯改善患兒肺功能。IL-4可強(qiáng)化B細(xì)胞、T細(xì)胞的功效，且在促進(jìn)體液免疫應(yīng)答方面也有一定積極作用，能夠特異性誘導(dǎo)免疫球蛋白E的合成，使嗜酸粒細(xì)胞不斷積聚于炎癥病灶，從而加重氣道炎癥；IFN-γ能夠維持Th1/Th2平衡，呼吸道炎癥反應(yīng)的抑制效果顯著；而IL-10控制細(xì)胞因子合成方面具有一定效果[21-23]。本研究中，觀察組治療后血清IL-4水平低于對(duì)照組，而IFN-γ和IL-10水平高于對(duì)照組，說(shuō)明氣道炎癥與小兒RSV毛細(xì)支氣管炎發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，提示干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入可減輕氣道炎癥反應(yīng)。此外，小兒毛細(xì)支氣管炎與免疫功能存在明顯相關(guān)性，T淋巴細(xì)胞亞群能夠有效反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能。臨床研究報(bào)道，小兒支氣管炎患兒的T細(xì)胞亞群往往存在紊亂現(xiàn)象，細(xì)胞免疫功能下降[24]。在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，部分家長(zhǎng)仍對(duì)布地奈德的使用存在一定的排斥，原因是擔(dān)心激素藥物的不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期影響仍受到質(zhì)疑，導(dǎo)致治療依從性下降。本研究隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，觀察組喘息發(fā)生率低于對(duì)照組，提示干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入可減少喘息發(fā)作。

綜上所述，干擾素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細(xì)支氣管炎的效果顯著，可顯著降低氣道炎癥，增強(qiáng)免疫功能及減少患兒喘息發(fā)作。