烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎的療效及對血清炎癥介質水平的影響

伍海斌，孫小聰，黃河，觀春明

(廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東 湛江 524001)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是累及全身多臟器的消化系統(tǒng)危重癥疾病，占急性胰腺炎的1/5～1/3[1]。SAP多發(fā)展迅速、病情復雜且危重、并發(fā)癥多、預后不良，病死率為8%～25%[2]。全身炎癥反應在SAP的發(fā)病過程中起關鍵作用，有研究指出有效治療全身炎癥反應對改善SAP預后至關重要[3]。烏司他丁是一種能有效抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等的酸性糖蛋白。既往研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁還具有抑制炎癥因子釋放的作用，在胰腺炎治療中具有重要臨床應用價值[4]。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素，可抑制胰酶分泌，與內源性的生長抑素相比，具有作用時間長、療效顯著的特點[5]。研究顯示，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP的療效顯著，但相互作用機制尚不完全明確[6-7]。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和內皮素(endothelin，ET)是衡量SAP嚴重程度和預后的重要指標，CRP升高程度與SAP患者的嚴重程度以及不同病因相關，ET在SAP的病理變化中是介導胰腺炎由水腫性向壞死性轉變的惡化因子。既往研究報道，烏司他丁聯(lián)合生長抑素治療SAP能顯著降低血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥因子水平[8-9]。本研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP的臨床療效及對血清炎癥介質TNF-α、CRP和ET的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年5月至2018年4月廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的120例SAP患者的臨床資料。納入標準：①患者均符合《中國急性胰腺炎診治指南(2019,沈陽)》[10]中SAP的診斷標準；②病程<7 d；③影像學檢查確診為SAP；④無既往SAP治療史；⑤患者均簽署了知情同意書。排除標準：①6個月內服用過免疫抑制劑；②嚴重心肺疾病患者；③肝腎功能不全患者；④免疫缺陷疾病患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥對奧曲肽、烏司他丁過敏者；⑦妊娠或哺乳期婦女。上述患者依據(jù)治療方法不同分為單藥組(單用奧曲肽)和聯(lián)合組(奧曲肽聯(lián)合烏司他汀)，各60例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組SAP患者基線資料比較

1.2治療方法 兩組SAP患者入院后即給予常規(guī)治療，包括監(jiān)測生命體征、禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抗休克、抗生素防治感染、營養(yǎng)支持等。單藥組給予奧曲肽(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.6 mg，每日1次，25 μg/h微泵速度靜脈推注。聯(lián)合組在單藥組治療的基礎上給予烏司他丁(廣東天普醫(yī)藥公司生產(chǎn))10萬IU靜脈滴注，每日2次。兩組治療均連續(xù)維持7 d。

1.3觀察指標和判斷標準 ①比較兩組治療后的臨床療效，顯效：治療后7 d內患者腹痛、腹脹癥狀消失，無惡心嘔吐癥狀，上腹部壓痛消失，實驗室指標恢復正常；有效：治療后10 d內患者腹痛、腹脹癥狀消失，無惡心嘔吐癥狀，上腹部壓痛消失，實驗室指標恢復正常；無效：治療后10 d內患者各項指標均未得到改善或出現(xiàn)惡化，為無效[11]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后的炎癥介質水平，治療前、治療第1天、4天、7天抽取兩組患者肘靜脈血5 mL，以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP、TNF-α及ET水平，TNF-α、CRP試劑盒購自上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司，ET試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，檢測過程嚴格參照試劑盒說明進行操作。③記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況及28 d死亡情況。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組的總有效率為95.00%(57/60)，單藥組為81.67%(49/60)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.175，P=0.023)；聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于單藥組(Z=2.292，P=0.022)，見表2。

表2 兩組SAP患者臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者治療前后CRP、TNF-α及ET水平比較 治療前后CRP、TNF-α及ET的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩組間各指標的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，各指標組間和時點間存在交互作用(P<0.01)；治療前兩組CRP、TNF-α及ET水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組CRP、TNF-α及ET水平均呈下降，聯(lián)合組低于單藥組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組SAP患者治療前后CRP、TNF-α及ET水平比較

2.3兩組患者治療期間不良反應及28 d死亡情況比較 兩組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.068，P=0.794)，而聯(lián)合組28 d死亡率低于單藥組(χ2=4.227，P=0.040)，見表4。

表4 兩組SAP患者治療期間不良反應及28 d死亡情況比較 [例(%)]

3 討 論

SAP是目前重癥醫(yī)學領域的常見疾病，但具體發(fā)病機制尚不完全明確，及時有效的治療對改善SAP患者的預后具有重要臨床意義。臨床上大部分SAP是由酗酒、暴飲暴食、膽管疾病等引起，炎癥反應在SAP發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[12]。目前，臨床上治療SAP的主要原則包括胃腸減壓、改善胰腺微循環(huán)、靜脈輸液、抑制胰腺分泌、臟器功能支持治療以及抗生素的合理應用等[13]。

臨床上，奧曲肽是治療胰腺炎的常用藥物，是生長抑素的衍生物，可以有效抑制胰酶分泌，從而降低內臟高壓血流量，降低門靜脈、食管靜脈壓力。烏司他丁是一種由尿液精制提取物蛋白，是普遍應用的廣譜高效蛋白酶抑制劑，可減少腸源性內毒素吸收量，改善微循環(huán)，抑制內源性休克因子及炎癥介質的產(chǎn)生，阻斷休克的發(fā)生，達到治療胰腺炎的目的。因此，臨床上常用烏司他丁治療SAP。本研究結果顯示，聯(lián)合組的總效率高于單藥組，28 d死亡率低于單藥組，證實聯(lián)合奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP的臨床療效顯著。

炎癥的瀑布式反應是急性胰腺炎進展為SAP的關鍵環(huán)節(jié)之一，有研究證實,炎癥介質水平與SAP預后相關，而抑制炎癥水平可改善SAP患者預后[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP、TNF-α、ET等炎癥因子大量釋放是SAP疾病發(fā)展早期的重要特征之一[15-16]。炎癥介質水平急劇升高、過度釋放形成級聯(lián)放大效應，可導致腸道黏膜屏障功能嚴重破壞、組織出血壞死、全身循環(huán)及代謝紊亂，從而導致全身炎癥反應綜合征。而全身炎癥反應綜合征可引起急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能障礙綜合征，并最終導致患者死亡，這是SAP致死率升高的重要原因。因此持續(xù)的全身炎癥反應綜合征與SAP的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關，也成為SAP嚴重程度的早期判斷指標，即炎癥介質水平越高，SAP越嚴重，預后越差[17]。因此，控制早期炎癥反應對積極改善SAP預后具有重要意義。

CRP是一種由肝臟細胞分泌的急性時相蛋白，可反映機體炎癥情況[18]。TNF-α主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，是一種調節(jié)機體免疫功能和代謝過程的重要細胞因子；一方面可以引起胰腺細胞死亡，另一方面可以通過促進白細胞黏附、收縮，導致毛細血管滲漏、組織損傷[19]。ET是由血管內皮細胞分泌釋放的一種血管生物活性肽，是介導胰腺炎由水腫性胰腺炎向壞死性胰腺炎轉變的促進因素之一。有研究指出，ET可以引起或加重SAP的炎癥反應[20]。本研究結果顯示，治療后兩組血清CRP、TNF-α、ET水平均呈下降趨勢，且聯(lián)合組患者CRP、TNF-α、ET水平低于單藥組。表明烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可能通過降低CRP、TNF-α、ET水平達到改善SAP臨床癥狀及預后的目的。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP的臨床療效顯著，能降低部分炎癥介質水平和患者死亡率。但本研究中尚存在一些不足之處，如樣本量偏小、臨床結局觀察時間相對較短，未來仍需要進行深入研究。