從分子尺度看“人類的疼痛”

何承波

2021年10月4日，諾貝爾委員會宣布，本年度的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，授予美國科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），因?yàn)樗麄儭鞍l(fā)現(xiàn)了感知溫度和觸覺的受體”。

如何感知環(huán)境，是人類面臨的巨大謎團(tuán)，幾千年來，激發(fā)著人類的好奇心。

早在20世紀(jì)上半葉，約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞爾（Herbert Gasser）就曾發(fā)現(xiàn)，不同類型的感覺神經(jīng)纖維，對疼痛和非疼痛觸碰做出不同的反應(yīng)，兩人在1944年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

至此，我們知道，神經(jīng)細(xì)胞檢測和傳遞刺激時，是高度專業(yè)化的，也因此，我們具備更細(xì)微的感知能力，有愉悅的溫暖，也有痛苦的寒冷，有刺痛的銳利，也有令人舒適的柔軟。就連購買電子產(chǎn)品時，人類也會追求握持手感的細(xì)微差別。

隨著視覺、嗅覺問題先后攻破，并獲得了諾貝爾獎，科學(xué)家們意識到了感官世界的最后堡壘：溫度和機(jī)械刺激在神經(jīng)系統(tǒng)中如何轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)？而這個問題背后，牽連著一個前沿的科學(xué)問題，疼痛感覺的分子基礎(chǔ)是什么？

這時候，我們必然遇到一個終極命題，我們?nèi)绾蚊鎸Σ⒔鉀Q人類的疼痛。

“圣杯”

大衛(wèi)·朱利葉斯是在超市里下定決心的。

上世紀(jì)90年代初的某一天，他走進(jìn)一家超市，望著貨架上的辣椒和辣椒醬，陷入思考。同是科學(xué)家的妻子問他，你在做什么呢？

多年后，朱利葉斯回憶道，他那時陷入了沮喪，需要好好想想如何解決這個問題。妻子告訴他，別胡思亂想了，為什么不開始行動。

對于朱利葉斯來說，辣椒素是一座圣杯，有一種神話般的光芒。揭開這個謎團(tuán)，就意味著踏進(jìn)了疼痛研究這一復(fù)雜領(lǐng)域的大門。

幾十年來，科學(xué)家們一直在搗鼓辣椒素，希望借此研究疼痛的秘密。但人們對它如何觸發(fā)痛覺知之甚少。

早在上世紀(jì)70年代，匈牙利塞格德大學(xué)生理學(xué)系的加博爾·楊佐（Gábor Jancsó）教授就證實(shí)，辣椒素可以鈍化人體的痛覺。但分子層面的工作原理是什么，一直是個謎。

彼時，朱利葉斯還是個“很平庸的大學(xué)生”。1974年，他意外被麻省理工學(xué)院錄取，那里都是聰明人，化學(xué)課上，他根本聽不懂教授在說什么，為此驚慌失措。不過他很快發(fā)現(xiàn)，同學(xué)們也不懂。

但他還是堅(jiān)定了生物學(xué)的道路。他進(jìn)入加州大學(xué)伯克利分校學(xué)習(xí)研究生課程，研究荷爾蒙信號，1984年，他獲得了博士學(xué)位，在加州大學(xué)舊金山分校工作至今。

作為成長于嬉皮時代的嬰兒潮一代，朱利葉斯對致幻蘑菇和LSD感興趣，博士后期間，他鉆研5-羥色胺受體，也被認(rèn)為是致幻劑的受體。5-羥色胺也叫血清素，一種參與調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)。過去，沒人能確定這些受體的基因。好在，80年代，基因技術(shù)迎頭趕上，他成功克隆了5-羥色胺的多種受體，解開了幻覺如何傳遞的秘密。值得一提的是，5-羥色胺的研究推動了抗抑郁藥的開發(fā)。

朱利葉斯意識到，感官系統(tǒng)是一座金礦。它決定了我們看待世界的方式，我們看到的顏色、聞到的味道，只是分子探測器的一種產(chǎn)物。自然而然，他把興趣點(diǎn)轉(zhuǎn)到了辣椒素背后關(guān)于疼痛的奧秘。

這個項(xiàng)目最初是一條盲道。人類嗅覺和視覺的原理已經(jīng)被揭開，但疼痛、觸覺不一樣，不是來自身體的孤立部分，它們遍及全身，科學(xué)家們甚至不知道要尋找什么分子，這成了感覺系統(tǒng)最后一塊未被攻破的領(lǐng)地。

成像室里，電腦運(yùn)轉(zhuǎn)起來，畫面仿佛“砰”的一下，四個細(xì)胞爆炸了。沒錯，它們被辣椒素“炸毀”了。

最大的障礙也在這里，朱利葉斯梳理了感覺神經(jīng)元中不同蛋白質(zhì)的數(shù)百萬基因庫，他們相信，某個DNA片段，可以編碼一種對辣椒素做出反應(yīng)的蛋白質(zhì)。但實(shí)際工作簡直像大海撈針一樣，長達(dá)數(shù)年的尋覓中，同行們甚至質(zhì)疑，也許根本不存在一個具體的受體。

1996年，朱利葉斯因參加一個研討會，離開實(shí)驗(yàn)室20多天，回來的時候，同事笑著對他說：“我得給你看點(diǎn)東西?！背上袷依?，電腦運(yùn)轉(zhuǎn)起來，畫面仿佛“砰”的一下，四個細(xì)胞爆炸了。

沒錯，它們被辣椒素“炸毀”了。也就是說，他們找到了跟辣椒素相感應(yīng)的細(xì)胞。

只花了3個星期，朱利葉斯團(tuán)隊(duì)就完成了克隆工作，成功得到了辣椒素受體亞型1 （VR1）。通過對蛋白序列的分析，他們確認(rèn)，VR1屬于TRP家族。由此，該受體被命名為TRPV1。

1997年，他們的研究成果發(fā)表。至此，朱利葉斯摘下了這座“圣杯”，關(guān)于人類痛覺的大門，被敲響了。

他不曾想到的是，TRPV1背后的TRP家族，代表了一個怎樣的世界。

溫度與疼痛

早在1969年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，黑腹果蠅身上，一種名叫TRP的離子通道參與了視覺傳導(dǎo)。本來，這一點(diǎn)算不上什么驚喜。

TRP—也叫瞬時受體電位（Transient Receptor Potential）—跟高等系統(tǒng)的感覺信號有沒有關(guān)？這才是一個事關(guān)緊要的大問題。

此前的假設(shè)中，辣椒素帶來的灼燒感，本質(zhì)是一種痛覺，正是由于辣椒素激活了疼痛有關(guān)的“開關(guān)”。但到底是什么導(dǎo)致了疼痛？團(tuán)隊(duì)成員不停地問自己，他們向表達(dá)該受體的卵母細(xì)胞“投擲”任何可能引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)：緩激肽，5-羥色胺等，隨后又增加物理刺激，壓力、熱量，加熱試驗(yàn)后，他們看到了電流。

最終，他們確定，42℃以上的高溫，就會激活這個受體，慢慢地，他也理解到，該通道是一個熱傳感器，在人體外周體感中，起到關(guān)鍵性的作用。也就是說，它是我們感知溫度的“把關(guān)人”。辣椒素，不過是在模仿熱刺激。