血清25-羥維生素D3水平對(duì)老年首發(fā)腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能的影響

陸珍輝, 郭嘯鳴, 李新玲, 曹志勇, 朱連海, 朱向陽(yáng)

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南通, 226001)

急性腦卒中不僅會(huì)導(dǎo)致肢體癱瘓等運(yùn)動(dòng)障礙，還會(huì)引發(fā)認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)發(fā)病率較高，可影響患者殘障功能的恢復(fù)，影響其生活質(zhì)量，增加家庭與社會(huì)的負(fù)擔(dān)。維生素D(VD)作為人體必需的維生素之一，主要調(diào)節(jié)血清鈣磷代謝，維持骨骼健康。VD還是一種固醇類衍生物，可與受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，而其受體廣泛存在于腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中[1]。既往關(guān)于VD與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究較多，但研究[2-3]結(jié)果不完全一致。本研究探討了血清VD水平對(duì)老年首發(fā)腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能的影響，以期為老年患者PSCI的預(yù)防提供新的思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年4月—2020年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的老年腦梗死患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 病程不超過(guò)7 d的首發(fā)急性腦梗死患者; ② 年齡>60歲者; ③ 接受頭顱MRI檢查并確診為急性腦梗死者; ④ 能配合完成認(rèn)知量表評(píng)估者; ⑤ 發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評(píng)分為0分者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)病前合并認(rèn)知功能障礙者; ② 經(jīng)焦慮或抑郁自評(píng)量表判定存在焦慮或抑郁者; ③ 行靜脈溶栓或介入取栓者; ④ 關(guān)鍵部位梗死(如額顳葉、海馬、胼胝體、丘腦)者; ⑤ 發(fā)病前有顱腦外傷、腦出血、腦腫瘤或其他腦部疾病者; ⑥ 帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者; ⑦ 合并有嚴(yán)重心、肺疾病或惡性腫瘤者; ⑧ 隨訪期間再發(fā)腦血管病者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有入選患者的臨床資料，包括性別、年齡、受教育年限、既往史、煙酒史、病程等。入院第2天抽取患者空腹靜脈血，檢測(cè)血鈣、血清25-羥維生素D3[25(OH)D3]、血清甲狀旁腺素、血脂、同型半胱氨酸等血清學(xué)指標(biāo)水平。所有患者接受頭顱MRI檢查，掃描序列包括彌散加權(quán)成像(DWI)、T1加權(quán)像(T1WI)、T2加權(quán)像(T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2-FLAIR), 掃描覆蓋全腦部。腦梗死病因采用類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)(TOAST)分型進(jìn)行分類; 梗死部位采用牛津郡社區(qū)卒中計(jì)劃(OCSP)分型進(jìn)行分類。腦梗死體積計(jì)算采用PULLICINO P M等[4]提出的公式。依據(jù)頭顱MRI冠狀位影像，采用內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)評(píng)分表[5]評(píng)定海馬體萎縮程度; 腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的評(píng)定采用Fazekas量表分級(jí)方法[6]。所有患者入院時(shí)接受美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評(píng)估，隨訪6個(gè)月, 3個(gè)月時(shí)復(fù)測(cè)MoCA評(píng)分, 6個(gè)月時(shí)評(píng)估m(xù)RS評(píng)分。研究期間，所有患者均未接受任何可能影響認(rèn)知功能的藥物治療或康復(fù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

發(fā)病前認(rèn)知功能采用老年人認(rèn)知功能減退知情者問(wèn)卷(IQCODE)[7]評(píng)估，發(fā)病后認(rèn)知功能采用MoCA評(píng)估，神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS評(píng)估，腦梗死后6個(gè)月的預(yù)后采用mRS評(píng)估。MoCA評(píng)分總分30分, <26分認(rèn)為存在認(rèn)知障礙; 評(píng)估MoCA各亞項(xiàng)評(píng)分，包括視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、言語(yǔ)、抽象能力、定向力。MoCA評(píng)分由專門受過(guò)上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心培訓(xùn)并獲得量表評(píng)估員認(rèn)證資格的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，盡可能確保評(píng)分的一致性和可靠性。MoCA是篩查認(rèn)知功能障礙的簡(jiǎn)單有效的工具，其檢測(cè)出輕度認(rèn)知功能損害的特異性、敏感性高于簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)[8]。入院時(shí)MoCA評(píng)分采用中文普通話版(v7.1)MoCA進(jìn)行評(píng)估, 3個(gè)月時(shí)MoCA評(píng)分采用北京版MoCA進(jìn)行評(píng)估。mRS評(píng)分≤2分判定為轉(zhuǎn)歸良好, >2分判定為轉(zhuǎn)歸不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及臨床資料比較

本研究納入首發(fā)急性腦梗死患者289例，剔除失訪者12例、隨訪期間再發(fā)腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作者6例、死亡者1例后，最終共納入270例患者，其中女118例，男152例，平均年齡(71.43±6.48)歲。根據(jù)腦梗死后3個(gè)月時(shí)的MoCA評(píng)分，將患者分為早期PSCI組與早期卒中后認(rèn)知正常(Non-PSCI)組，其中早期PSCI組患者163例，占60.37%。

與早期Non-PSCI組比較, 早期PSCI組受教育年限較短，高血壓患病率較高，血清25(OH)D3水平、MoCA評(píng)分較低，血清甲狀旁腺素、同型半胱氨酸、胱抑素C水平和腦白質(zhì)疏松Fazekas評(píng)分較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、年齡、既往史、煙酒史、血脂、尿酸、血鈣、腦梗死特點(diǎn)(TOAST分型、OCSP分型、部位、梗死體積)、MTA評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早期PSCI組6個(gè)月轉(zhuǎn)歸不良率高于早期Non-PSCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料及臨床資料比較

2.2 老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的影響因素分析

以老年患者首發(fā)腦梗死后3個(gè)月是否發(fā)生PSCI為因變量，納入所有混雜因素，行多變量Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓、血清同型半胱氨酸水平高、腦白質(zhì)疏松Fazekas評(píng)分高是老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05), 受教育年限長(zhǎng)與血清25(OH)D3水平高是早期PSCI的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的影響因素

不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個(gè)月MoCA總分的Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果提示，全部患者、女性患者、男性患者的血清25(OH)D3水平均與腦梗死后早期認(rèn)知功能呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 且女性患者的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于男性患者，見(jiàn)表3。

表3 不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個(gè)月MoCA總分的相關(guān)性

全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個(gè)月MoCA亞項(xiàng)評(píng)分的Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果提示，血清25(OH)D3水平與腦梗死后早期視空間/執(zhí)行功能、命名、注意力、語(yǔ)言、延遲回憶、定向力均呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 見(jiàn)表4。

表4 全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個(gè)月MoCA亞項(xiàng)評(píng)分的相關(guān)性

2.3 血清25(OH)D3水平對(duì)老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC曲線評(píng)估血清25(OH)D3水平對(duì)老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示血清25(OH)D3水平預(yù)測(cè)早期PSCI的最佳截?cái)嘀禐?3.17 ng/mL, 曲線下面積為0.751(95%CI為0.693～0.809,P<0.001), 對(duì)應(yīng)的敏感度為0.693, 特異度為0.720, 見(jiàn)圖1。

2.4 不同25(OH)D3水平組患者卒中后早期認(rèn)知功能比較

按血清25(OH)D3最佳截?cái)嘀?3.17 ng/mL將患者分組, <23.17 ng/mL者納入低VD組, ≥23.17 ng/mL者納入正常VD組。低VD組早期PSCI的發(fā)病率高于正常VD組, MoCA評(píng)分低于正常VD組, MoCA亞項(xiàng)中視空間/執(zhí)行功能、注意力、抽象及延遲回憶評(píng)分低于正常VD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表5。

表5 低VD組與正常VD組卒中后早期認(rèn)知功能比較

3 討 論

相關(guān)研究[9]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者PSCI的發(fā)病率達(dá)到80%以上，而認(rèn)知障礙會(huì)影響患者腦梗死后殘障功能康復(fù)以及遠(yuǎn)期預(yù)后。臨床提倡急性腦梗死患者盡早進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，早期PSCI相較遲發(fā)性PSCI對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的影響更大。腦梗死急性期認(rèn)知功能受多種因素的影響，本研究將早期PSCI定義為卒中后3個(gè)月時(shí)發(fā)生的認(rèn)知功能障礙，結(jié)果顯示早期PSCI患者腦梗死后6個(gè)月轉(zhuǎn)歸不良率顯著高于認(rèn)知正常者。

本研究發(fā)現(xiàn)，在老年首發(fā)腦梗死患者中，血清25(OH)D3水平低下會(huì)導(dǎo)致早期PSCI發(fā)病率升高和MoCA評(píng)分降低，對(duì)MoCA亞項(xiàng)評(píng)分普遍有影響，無(wú)明顯選擇性。人體內(nèi)VD來(lái)源于日常攝入的富含VD的食物和陽(yáng)光中紫外線照射后皮膚合成。老年人群由于日曬時(shí)間縮短以及胃腸道對(duì)食物中VD吸收能力下降，相較其他成年人群更易發(fā)生VD缺乏[10]。血清25(OH)D3水平能綜合反映膳食攝入、紫外線照射等多種途徑攝入VD的水平，是反映人體VD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和活性的最適宜的指標(biāo)[11]。VD是一種能通過(guò)血腦屏障的親脂性分子，通過(guò)結(jié)合VD受體而發(fā)揮作用, VD受體廣泛存在于皮層神經(jīng)元[1], 包括影響學(xué)習(xí)能力和情景記憶的海馬體。國(guó)內(nèi)外關(guān)于VD與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究較多，但結(jié)果并不一致，考慮與納入人群的年齡跨度較大、種族差異有關(guān)，且既往研究關(guān)注的認(rèn)知障礙并未區(qū)分類型，可能引起一定偏倚。鑒于此，本研究將研究對(duì)象的年齡跨度縮小(僅針對(duì)老年人群)，且將認(rèn)知功能障礙限定于首發(fā)腦梗死后早期PSCI。

血清25(OH)D3水平低下對(duì)老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其影響腦梗死后認(rèn)知功能的機(jī)制有以下幾種可能: ① VD受體在人腦組織中尤其是海馬區(qū)廣泛表達(dá), VD可能通過(guò)其特異性受體減少大腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積[12], 減輕海馬神經(jīng)炎性反應(yīng)，減少皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元死亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用[13], 從而延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生與發(fā)展; ② VD受體基因多態(tài)性與認(rèn)知功能障礙相關(guān), VD還可通過(guò)上調(diào)其受體表達(dá)，對(duì)抗谷氨酸毒性，控制活性氧和一氧化氮產(chǎn)生的自由基，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和抗氧化作用[13-14]; ③ VD缺乏會(huì)加重胰島素抵抗，增大代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)[15], 促使腦小血管病的發(fā)生。既往已有大量研究[16-17]明確了腦小血管病與認(rèn)知功能障礙有密切關(guān)系，故推測(cè)血清VD水平低下可能通過(guò)損害腦小血管而間接影響認(rèn)知功能。

老年女性絕經(jīng)后雌激素水平發(fā)生顯著變化，且對(duì)富含VD食物的攝入量、運(yùn)動(dòng)量不如男性，故不同性別患者的血清VD水平隨年齡下降的速度會(huì)有所差異。本研究發(fā)現(xiàn)，老年女性患者血清25(OH)D3水平與早期PSCI的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于老年男性患者，說(shuō)明血清VD水平對(duì)老年女性PSCI的影響大于老年男性，這可能是由于雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用減弱[18], 女性更容易受到低水平血清VD對(duì)卒中后認(rèn)知功能的不利影響。臨床醫(yī)生對(duì)老年女性急性腦梗死患者需更加關(guān)注血清VD水平，若存在血清VD水平低下，應(yīng)警惕早期PSCI的發(fā)生，加強(qiáng)隨訪，以便盡早發(fā)現(xiàn)并盡早干預(yù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，受教育年限長(zhǎng)是老年急性腦梗死患者早期PSCI的獨(dú)立保護(hù)因素。相關(guān)研究[19]發(fā)現(xiàn)，受教育程度越高，知識(shí)儲(chǔ)備量越大，患者PSCI的發(fā)病率越低，與本研究結(jié)果一致。高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松均是老年腦梗死患者早期PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于患高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松的患者，發(fā)生急性腦梗死后應(yīng)常規(guī)篩查，隨訪卒中后認(rèn)知功能狀況。

本研究存在一定局限性: 首先，本研究為單中心研究，患者均來(lái)自本院神經(jīng)內(nèi)科，可能會(huì)存在一定的選擇偏倚; 其次，本研究納入的混雜因素有限，而影響老年人卒中后認(rèn)知功能的因素可能還有睡眠狀況、VD受體基因型等。因此，后期還應(yīng)納入更多的混雜因素開(kāi)展多中心、大樣本量的研究，從而為老年人PSCI的防治提供更深層次的依據(jù)。

綜上所述，老年首發(fā)急性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率較高，高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松、受教育年限短均是早期PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清25(OH)D3水平會(huì)影響老年首發(fā)腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能(尤其是視空間/執(zhí)行功能、注意力、抽象及延遲回憶功能)，是老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的獨(dú)立影響因素，且對(duì)老年女性患者的影響大于老年男性患者。