血清缺血修飾白蛋白及單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平與急性腦梗死溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)的相關(guān)性

郭婷婷, 杜華平, 邱卓胤, 吳燕華

(江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000)

目前, 溶栓是治療急性腦梗死(ACI)的首要方法，可有效恢復(fù)腦部血液循環(huán)，改善腦組織缺血缺氧狀況，但因ACI病情復(fù)雜，部分患者在溶栓治療后恢復(fù)期的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況并不理想，可直接對患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量造成影響[1]。因此，探索早期預(yù)測ACI患者溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)風(fēng)險的因子并調(diào)整體治療方案尤為重要。目前，頭部CT或MRI可評估ACI溶栓后恢復(fù)期患者的恢復(fù)情況，但對ACI溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良的預(yù)測價值相對較小[2]。缺血修飾白蛋白(IMA)是一種缺血標(biāo)志物，是判斷組織缺血缺氧的參考指標(biāo)[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)可參與ACI患者的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素的產(chǎn)生，并調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡[4]。研究[5]顯示, MCP-1可介導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生而損傷組織，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，說明血清IMA、MCP-1可能與ACI患者溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良有關(guān)。本研究探討血清IMA、MCP-1水平與ACI患者溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2018年1月—2020年1月接受溶栓治療的ACI恢復(fù)期且神經(jīng)功能恢復(fù)不良的40例患者的臨床資料，并設(shè)為恢復(fù)不良組。另選取同期在本院接受溶栓治療的ACI恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)良好的40例患者為恢復(fù)良好組。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 大腦動脈粥樣硬化性腦梗死者; ③ 首次接受溶栓治療者; ④ 發(fā)病至溶栓時間<4.5 h者; ⑤ 實驗室檢查資料及基線資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在呼吸衰竭、腦出血、冠心病者; ② 合并惡性腫瘤、感染性疾病者; ③ 近1個月使用抗炎藥、免疫抑制劑及激素類藥物者; ④ 復(fù)發(fā)性腦梗死者; ⑤ 肝腎功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)功能恢復(fù)評估: 采用改良Rankin量表(mRS)[7]進行評估, 0～2分為神經(jīng)功能恢復(fù)良好, 3～5分為神經(jīng)功能恢復(fù)不良。

1.2.2 基線資料統(tǒng)計: 設(shè)計基線資料登記表，包括性別、年齡、發(fā)病至溶栓時間、合并高血壓(參照《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[8]中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn))、合并糖尿病(參照《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》[9]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))、梗死部位(前循環(huán)、后循環(huán))。

1.2.3 血清指標(biāo)檢測: 所有患者入院時均采血行實驗室相關(guān)指標(biāo)檢測，檢測結(jié)果資料均完整。統(tǒng)計患者入院溶栓前血清MCP-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。溶栓前采集患者外周靜脈血5 mL, 室溫下自然凝固20 min后, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 離心半徑為15 cm, 分離上層血清，采用游離鈷比色法測定IMA水平，檢測試劑盒購自齊一生物科技(上海)有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MCP-1、NSE、MMP-9水平，檢測試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

恢復(fù)不良組患者溶栓前血清IMA、MCP-1水平均高于恢復(fù)良好組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 ACI患者血清IMA水平與MCP-1水平的相關(guān)性分析

雙變量Pearson直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示, ACI患者血清IMA水平與MCP-1水平呈顯著正相關(guān)(r=0.580,P<0.001)。見圖1。

2.3 血清IMA、MCP-1水平與ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良關(guān)系的回歸分析

將ACI患者溶栓前血清IMA、MCP-1水平作為自變量，將患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況作為因變量(1=神經(jīng)功能恢復(fù)不良, 0=神經(jīng)功能恢復(fù)良好), Logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前血清IMA、MCP-1水平異常表達與ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良有關(guān)，二者過表達可能是ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良的風(fēng)險因子(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 血清IMA、MCP-1與ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良關(guān)系的回歸分析

2.4 血清IMA、MCP-1水平對ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良風(fēng)險的預(yù)測效能

將ACI患者溶栓前血清IMA、MCP-1水平作為檢驗變量，溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)情況作為狀態(tài)變量(1=神經(jīng)功能恢復(fù)不良, 0=神經(jīng)功能恢復(fù)良好)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，溶栓前血清IMA、MCP-1水平預(yù)測ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良風(fēng)險的AUC均>0.80, 有一定預(yù)測性能，但以聯(lián)合預(yù)測價值較為滿意。見圖2、表3。

表3 血清IMA、MCP-1水平對ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良風(fēng)險的預(yù)測效能

3 討 論

早期溶栓是治療ACI的有效方式，可有效控制患者病情，恢復(fù)腦部血供，但仍有部分患者神經(jīng)損傷得不到有效修復(fù)，出現(xiàn)神經(jīng)功能恢復(fù)不良，直接影響預(yù)后[10]。因此，早期預(yù)測ACI溶栓后恢復(fù)期患者神經(jīng)功能恢復(fù)的不良風(fēng)險，對調(diào)整治療方案、改善患者預(yù)后有積極的意義?，F(xiàn)階段，臨床多通過影像學(xué)檢查來評估ACI患者溶栓治療后的恢復(fù)情況，但該方法易受醫(yī)生的主觀判斷影響，難以用于ACI恢復(fù)期患者溶栓治療后神經(jīng)功能恢復(fù)不良的預(yù)測。

動脈粥樣硬化是導(dǎo)致ACI發(fā)生的重要原因，炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的過程，引起ACI患者腦細(xì)胞及神經(jīng)功能受損，與患者的神經(jīng)功能密切相關(guān)[11]。ACI患者梗死區(qū)周邊存在半暗帶，其中小膠質(zhì)細(xì)胞及其他細(xì)胞會促進炎性介質(zhì)激活，引發(fā)神經(jīng)功能改變[12]。IMA是一種非特異性缺血低氧標(biāo)志物，在組織缺血低氧狀況下，活性氧聚集導(dǎo)致自由基大量生成，白蛋白氨基酸在活性氮自由基作用下末端缺失或乙?；?，生成IMA[13-14]。研究[15]指出, ACI發(fā)作時腦缺氧、缺血導(dǎo)致代謝功能障礙，促進興奮神經(jīng)介質(zhì)釋放及鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致自由基反應(yīng)，造成細(xì)胞死亡缺血性連鎖反應(yīng)事件，其中IMA是腦組織損害中心環(huán)節(jié)。

基于血清MCP-1、IMA在ACI中的作用機制，推測血清IMA、MCP-1可能與ACI患者恢復(fù)情況有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，恢復(fù)不良組患者溶栓前血清IMA、MCP-1水平均高于恢復(fù)良好組患者，初步說明血清IMA、MCP-1水平在不同神經(jīng)功能恢復(fù)情況的ACI患者中表達存在差異，或可能與患者神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。進一步行回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前血清IMA、MCP-1水平異常表達與ACI患者溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)，二者過表達可能是患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的風(fēng)險因子。相關(guān)研究[16]指出，持續(xù)的自由基和炎癥刺激是IMA水平升高的主要原因。ACI急性發(fā)作時，因自由基反應(yīng)及炎癥刺激出現(xiàn)IMA異常過表達，可因腦組織持續(xù)性缺血反應(yīng)導(dǎo)致代謝功能障礙，促進興奮神經(jīng)介質(zhì)的釋放，影響溶栓治療效果，進而對溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能的恢復(fù)效果產(chǎn)生影響，增高神經(jīng)功能恢復(fù)不良的風(fēng)險[17]。MCP-1可作用于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，提高黏附分子在單核細(xì)胞中的表達水平，介導(dǎo)炎性因子合成與分泌及組織損傷，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損[18]。若ACI患者在溶栓前經(jīng)測定MCP-1水平呈過表達，說明此時機體炎癥反應(yīng)程度劇烈，神經(jīng)功能受損嚴(yán)重，經(jīng)溶栓治療后效果可能無法達到預(yù)期，繼而不利于溶栓后恢復(fù)期的神經(jīng)功能恢復(fù)，導(dǎo)致神經(jīng)恢復(fù)不良[19]。

繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，溶栓前血清IMA、MCP-1水平單獨及聯(lián)合檢測對預(yù)測ACI溶栓治療后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良風(fēng)險的AUC均>0.80, 有一定預(yù)測性能，但以聯(lián)合預(yù)測價值較為滿意。上述結(jié)果表明, ACI患者溶栓前血清IMA、MCP-1水平異常表達不僅與ACI溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)情況有關(guān)，而且可用于預(yù)測患者神經(jīng)功能恢復(fù)風(fēng)險。因此，在患者入院時可重點監(jiān)測血清IMA、MCP-1表達，若二者呈異常過表達，可能提示溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良高風(fēng)險，據(jù)此可為患者在溶栓后實施積極且合理的抗炎治療。本研究還對ACI患者血清IMA水平與MCP-1水平進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示, ACI患者的血清IMA水平與MCP-1水平呈正相關(guān)，說明二者可能相互作用、共同影響ACI患者溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)，這可能與二者均參與了ACI患者的炎癥反應(yīng)有關(guān)。但本研究并未分析IMA、MCP-1水平與非溶栓治療ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系，因此還存在一定局限性，后續(xù)研究還需重點觀察IMA、MCP-1水平與非溶栓治療ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系。

綜上所述, ACI患者溶栓后恢復(fù)期神經(jīng)功能恢復(fù)不良可能與血清IMA、MCP-1異常過表達有關(guān)，可考慮在溶栓前測定血清IMA、MCP-1水平，若二者呈異常過表達，可加以積極且合理的抗炎治療措施，以促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)。