年齡對(duì)丙泊酚復(fù)合依托咪酯麻醉誘導(dǎo)下羅庫溴銨半數(shù)有效劑量的影響

劉星初, 吳 婧

(1. 湖北省監(jiān)利市人民醫(yī)院 麻醉科, 湖北 監(jiān)利, 433300;2. 西北大學(xué)附屬醫(yī)院/西安市第三醫(yī)院 麻醉科, 陜西 西安, 710018)

單一麻醉藥物并不能完全滿足所有的麻醉需求，而選擇合適的麻醉藥物聯(lián)合應(yīng)用可取長補(bǔ)短，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。丙泊酚為烷基酚類的短效靜脈麻醉藥，可激活γ-氨基丁酸(GABA)受體-氯離子復(fù)合物，常規(guī)劑量可增加氯離子傳導(dǎo)，大劑量則可使GABA受體脫敏，從而發(fā)揮中樞抑制作用[1]。依托咪酯為快速催眠性靜脈全身麻醉藥，對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等影響較小，蘇醒較快，安全范圍廣[2]。羅庫溴銨是一種起效迅速、中時(shí)效的甾體類非去極化肌松劑，其通過與運(yùn)動(dòng)終板處N-乙酰膽堿(Ach)受體競(jìng)爭性結(jié)合產(chǎn)生肌松作用，臨床常將其用于誘導(dǎo)麻醉期間的氣管插管和術(shù)中維持肌松[3]。既往研究[4-6]認(rèn)為，羅庫溴銨的藥效受性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、給藥方案等多種因素的影響，但關(guān)于年齡因素對(duì)藥效影響的研究尚較少見。本研究探討了丙泊酚復(fù)合依托咪酯誘導(dǎo)麻醉時(shí)年齡因素對(duì)羅庫溴銨半數(shù)有效劑量(ED50)的影響，旨在為臨床合理應(yīng)用羅庫溴銨提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4—12月在湖北省監(jiān)利縣人民醫(yī)院擇期行全身麻醉頜面外科手術(shù)的160例患者作為研究對(duì)象，年齡18～79歲, BMI為18～27 kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)[7]為Ⅰ～Ⅱ級(jí)者; ② 年齡≤80歲者; ③ 無神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病者; ④ 近期未使用過麻醉藥物、精神類藥物或阿片類鎮(zhèn)痛藥者; ⑤ 自愿參與本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 肥胖癥患者(BMI≥28 kg/m2); ② 嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者; ③對(duì)試驗(yàn)用藥過敏或存在其他禁忌證者; ④ 有酗酒史或藥物濫用史者; ⑤ 張口度<3 cm，甲頦間距<6 cm者; ⑥ 近期使用過心血管系統(tǒng)疾病藥物或影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的藥物者。根據(jù)年齡的不同將患者分為A組51例(年齡18～40歲)、B組54例(年齡41～65歲)和C組55例(年齡66～79歲)。本研究經(jīng)監(jiān)利縣人民醫(yī)院院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前禁食8 h, 禁飲4 h, 入室后于左上肢肘部開放靜脈通道，麻醉前輸注乳酸鈉林格注射液(湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067464)8 mL/kg。局部麻醉后行橈動(dòng)脈穿刺放置動(dòng)脈導(dǎo)管，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓(ABP)，連接麻醉監(jiān)護(hù)儀，連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、心率(HR)和血氧飽和度(SpO2), 予患者吸純氧約5 min, 待HR、ABP、SpO2平穩(wěn)后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。

3組患者均靜脈注射咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990027)0.1 mg/kg, 待患者入睡后應(yīng)用T1模式閉環(huán)肌松系統(tǒng)(校準(zhǔn)模式)，當(dāng)T1穩(wěn)定在100%持續(xù)10 min后靜脈注射瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197) 0.2 μg/kg。靶控輸注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010368)、依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022992)，設(shè)定血漿靶濃度分別為1.5、0.3 μg/mL。待患者無法喚醒，睫毛反射消失后，靜脈注射羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093186), 采用序貫法[8]給藥，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，A組、B組、C組起始劑量分別為0.348、0.290、0.242 mg/kg, 由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)師在可視喉鏡下實(shí)施氣管內(nèi)插管，若插管條件不滿意，則下一例患者給藥劑量提高1個(gè)階梯，若插管條件滿意，則下一例患者降低1個(gè)階梯，相鄰2組劑量變化階梯為1.2倍。

若患者HR<50 次/min則靜脈注射阿托品(蕪湖康奇制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021900)0.1～0.5 mg, 若HR>110次/min則靜脈注射艾司洛爾(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991058)30 mg; 若患者收縮壓(SBP)<80 mmHg則靜脈注射液麻黃堿(成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021530), 若SBP>160 mmHg則靜脈注射烏拉地爾(無錫華裕制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010587)12.5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 氣管插管條件: 采用Cooper′s評(píng)分[9]評(píng)價(jià)3組患者的氣管插管條件，總得分8～9分為優(yōu), 6～7分為良, 3～5分為一般, 0～2分為差。

1.3.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo): 記錄并比較3組患者麻醉誘導(dǎo)前(T0時(shí)點(diǎn))、氣管插管即刻(T1時(shí)點(diǎn))、插管后1 min(T2時(shí)點(diǎn))、插管后3 min(T3時(shí)點(diǎn))和拔除插管即刻(T4時(shí)點(diǎn))的平均動(dòng)脈壓(MAP)、HR和SpO2。

1.3.3 誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間和蘇醒時(shí)間: 記錄并比較3組患者的誘導(dǎo)時(shí)間(開始注射麻醉藥品至睫毛反射消失的時(shí)間)、起效時(shí)間(羅庫溴銨輸注完畢至T1達(dá)到最大抑制效應(yīng)的時(shí)間)和蘇醒時(shí)間(手術(shù)結(jié)束至患者自然蘇醒的時(shí)間)。

1.3.4 蘇醒后疼痛程度分級(jí): 采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[10]評(píng)估3組患者疼痛程度，根據(jù)疼痛程度由輕度至重度分為優(yōu)(0～3分)、良(4～6分)和差(7～10分)3級(jí)。

1.3.5 ED50: 記錄不同劑量羅庫溴銨氣管插管的滿意例數(shù)(r)和不滿意例數(shù)(s), 計(jì)算各劑量的對(duì)數(shù)(x)、患者合計(jì)數(shù)(n)、試驗(yàn)滿意率(p)和相鄰兩劑量對(duì)數(shù)的差值(d), 采用序貫法按以下公式[11]計(jì)算羅庫溴銨的ED50和95%可信區(qū)間(95%CI)。

ED50的對(duì)數(shù)值: lgED50=∑nx/∑n;

ED50對(duì)數(shù)值的95%CI: (lgED50-1.96slgED50, lgED50+1.96slgED50)。

各數(shù)值取其反對(duì)數(shù)即可得到ED50和95%CI。

1.3.6 不良反應(yīng): 記錄3組患者注射麻醉藥品后的肌肉震顫、注射痛發(fā)生情況; 記錄3組患者術(shù)中心動(dòng)過緩(HR<50次/min)、低血壓(SBP<80 mmHg)、體動(dòng)、咳嗆及術(shù)中知曉發(fā)生情況; 記錄3組患者術(shù)后惡心嘔吐、咽喉痛、咳痰、肌肉痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 氣管插管條件比較

3組患者氣管插管條件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 3組患者氣管插管條件比較[n(%)]

2.3 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

B組、C組MAP均高于同一時(shí)點(diǎn)A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 3組同一時(shí)點(diǎn)的HR、SpO2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); A組T4時(shí)點(diǎn)MAP低于T0時(shí)點(diǎn), B組、C組T3、T4時(shí)點(diǎn)MAP低于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 3組T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)的HR均低于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 3組T1時(shí)點(diǎn)的SpO2均低于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 3組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間和蘇醒時(shí)間比較

C組誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間短于A組、B組，蘇醒時(shí)間長于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組的誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間和蘇醒時(shí)間與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 3組患者誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間和蘇醒時(shí)間比較 s

2.5 蘇醒后疼痛程度分級(jí)比較

A組優(yōu)50例，良1例; B組優(yōu)52例，良2例; C組優(yōu)52例，良3例。3組患者蘇醒后疼痛程度分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 ED50和95%CI比較

A組、B組、C組患者氣管插管條件滿意的羅庫溴銨ED50及95%CI分別為0.321 mg/kg(95%CI為0.297～0.347)、0.314 mg/kg(95%CI為0.283～0.348)、0.267 mg/kg(95%CI為0.223～0.320)。C組ED50低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); A組、B組ED50比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見圖1。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組術(shù)中肌肉震顫、注射痛發(fā)生率分別為1.96%(1/51)、5.88%(3/51), B組分別為1.85%(1/54)、7.41%(4/54), C組分別為3.64%(2/55)、7.27%(4/55)。3組患者術(shù)中肌肉震顫、

注射痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 且3組患者術(shù)前、術(shù)后均未發(fā)生肌肉震顫、注射痛。3組患者術(shù)中不良反應(yīng)(心動(dòng)過緩、低血壓、體動(dòng)、咳嗆及術(shù)中知曉)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表5。3組患者術(shù)后不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭暈、咽喉痛、咳痰、肌肉痛)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表6。

表5 3組患者術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表6 3組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

羅庫溴銨是一種起效迅速、持續(xù)時(shí)間中等、恢復(fù)快的非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，可競(jìng)爭性地與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸上的膽堿能受體結(jié)合，起到抗乙酰膽堿作用，且無心血管副作用，因此已作為全身麻醉的輔助用藥被廣泛應(yīng)用于誘導(dǎo)麻醉期間的氣管插管及術(shù)中維持肌松[12]。不同種類的全身麻醉藥對(duì)肌松劑的影響各不相同，如芬太尼、氟哌啶等對(duì)羅庫溴銨的作用無顯著差異[13], 而有研究[14]稱丙泊酚、氯胺酮及依托咪酯可明顯縮短羅庫溴銨的起效時(shí)間，改善氣管插管條件，且MAP較為穩(wěn)定。丙泊酚可通過突觸后膜GABAA受體抑制興奮傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠等中樞抑制作用，同時(shí)具有誘導(dǎo)迅速、代謝快、蘇醒快、無蓄積等優(yōu)點(diǎn)[15]。依托咪酯可結(jié)合并激活α-2β腎上腺素能受體，引起繼發(fā)性血管收縮作用，同時(shí)與顱內(nèi)黑質(zhì)紋狀體等部位的內(nèi)源性多巴胺競(jìng)爭多巴胺受體，導(dǎo)致內(nèi)源性多巴胺減少，引發(fā)多巴胺減少癥狀如肌陣攣，從而對(duì)肌松藥物有延遲作用。丙泊酚是適用于誘導(dǎo)麻醉和維持全身麻醉的短效靜脈麻醉藥，常與手術(shù)前用藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑、吸入麻醉劑及鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用，具有誘導(dǎo)迅速、代謝快、蘇醒快、無蓄積等優(yōu)點(diǎn)[12]。依托咪酯可保持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)影響較小，尤其適用于年齡較大、心血管并發(fā)癥較多、循環(huán)容量不足、休克或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者[16-17]，常與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用于手術(shù)全身麻醉。羅庫溴銨的藥效學(xué)還受性別、年齡、BMI、給藥方案等多種因素的影響，研究[3, 18]表明，給予相同劑量的羅庫溴銨時(shí)，女性的插管條件優(yōu)于男性，相同劑量的羅庫溴銨在肥胖患者體內(nèi)作用時(shí)間明顯縮短，在體質(zhì)量較小的患者體內(nèi)則作用時(shí)間明顯延長，而老年患者的起效時(shí)間和作用時(shí)間均明顯延長。

本研究中, 3組患者氣管插管條件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示不同年齡患者應(yīng)用羅庫溴銨均可收到滿意的插管效果; 3組患者同一時(shí)點(diǎn)的HR、SpO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), B組、C組患者的MAP均高于同一時(shí)點(diǎn)的A組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 這可能與中老年患者多伴有高血壓等基礎(chǔ)疾病有關(guān); C組患者的誘導(dǎo)時(shí)間、起效時(shí)間均短于A組、B組，蘇醒時(shí)間長于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示老年患者肝腎功能的衰退會(huì)導(dǎo)致麻醉藥物代謝減慢。量效曲線多為S形, ED50位于該曲線的中點(diǎn)，曲線兩端較為平坦，中間斜率最大，中段更能準(zhǔn)確、靈敏地反映肌松劑的藥效變化[17]。本研究采用序貫法檢測(cè)羅庫溴銨氣管插管的ED50, 各組所用劑量均在50%反應(yīng)率上下，較為集中，可有效減少樣本量，是測(cè)定ED50較為簡單可靠的方法之一。

MASUI K等[19]報(bào)道，年齡和性別均為影響羅庫溴銨藥代動(dòng)力學(xué)的重要因素，老年男性和女性患者應(yīng)用羅庫溴銨的ED50分別為0.31、0.22 mg/kg, 而中青年男性和女性患者的ED50分別為0.41、0.28 mg/kg。張新建等[20]研究結(jié)果顯示，老年患者羅庫溴銨氣管插管的ED50為0.32 mg/kg, 而中青年患者的ED50為0.38 mg/kg, 提示使用羅庫溴銨誘導(dǎo)麻醉時(shí)應(yīng)注意根據(jù)年齡調(diào)整劑量。本研究結(jié)果顯示，C組羅庫溴銨ED50低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 說明隨著年齡的增大，老年患者肝腎功能衰退導(dǎo)致對(duì)藥物代謝和排泄能力減弱，羅庫溴銨的肌松效應(yīng)增強(qiáng)，故將羅庫溴銨應(yīng)用于66歲以上患者時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。此外，老年患者體液和肌肉組織減少會(huì)導(dǎo)致藥物分布容積減少，使得血藥濃度相應(yīng)升高，羅庫溴銨血漿蛋白結(jié)合率較高，而老年患者體內(nèi)血漿蛋白濃度降低使得游離態(tài)藥物濃度升高，從而導(dǎo)致藥效增強(qiáng)。此外，年齡的增長會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，導(dǎo)致患者對(duì)麻醉藥物更為敏感。本研究嚴(yán)格控制患者的BMI, 排除肥胖癥患者(BMI≥28 kg/m2), 通過肌松儀準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)T1值，以保證每位患者均達(dá)到一致的氣管插管時(shí)機(jī)，且所有操作均由同一麻醉醫(yī)師進(jìn)行，排除了人為因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。

肌肉震顫又稱肌痙攣，可能會(huì)影響術(shù)者操作，也可引發(fā)患者術(shù)后肌肉痛等不適[21]。多種因素如注射部位、注射速度、藥物濃度、靜脈口徑、輸液溫度等均可引發(fā)注射痛。臨床上通常采用選擇較為粗大的靜脈血管(如肘靜脈等)、減慢注射速度、稀釋藥物濃度和加用止血帶等方式來預(yù)防和避免注射痛的發(fā)生。丙泊酚誘導(dǎo)麻醉較為平穩(wěn)，僅少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、低血壓、呼吸抑制及局部疼痛等不良反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)維持麻醉期間的滴注速率即可糾正。依托咪酯常見的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、呃逆、肌肉痙攣、注射痛等，麻醉前注射氟哌利多可減少肌肉痙攣的發(fā)生[22]。羅庫溴銨等肌松劑可誘發(fā)局部或全身組胺釋放，從而引起注射局部或全身類組胺反應(yīng)，如支氣管痙攣、心血管反應(yīng)等[23]。本研究提示，不同年齡段患者應(yīng)用丙泊酚復(fù)合依托咪酯麻醉誘導(dǎo)時(shí)羅庫溴銨氣管插管的安全性均良好。

綜上所述，年齡是丙泊酚復(fù)合依托咪酯誘導(dǎo)麻醉時(shí)影響羅庫溴銨ED50的重要因素, 18～40歲、41～65歲和66～79歲患者的羅庫溴銨氣管插管ED50分別為0.321、0.314和0.267 mg/kg。