自擬平喘湯聯(lián)合特布他林霧化吸入治療急性發(fā)作期兒童支氣管哮喘的療效分析*

楊會榮，劉建華，張培紅，帥金鳳，牛波，路素坤

（1.河北省兒童醫(yī)院 呼吸科，河北 石家莊050031；2.河北中醫(yī)藥科學(xué)院，河北 石家莊050031）

支氣管哮喘是一種呼吸系統(tǒng)常見疾病，以氣道高反應(yīng)性、氣道慢性炎癥反應(yīng)為主要特征，T 淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞等諸多細(xì)胞成分參與其發(fā)生、發(fā)展過程[1-2]。支氣管哮喘在兒童中高發(fā)，患兒臨床癥狀為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、呼吸困難等，若治療不及時(shí)易導(dǎo)致不可逆性氣道狹窄及重塑，甚至誘發(fā)肺功能不全、呼吸衰竭等[3]。因此，盡早控制臨床癥狀、預(yù)防氣道重塑及狹窄、抑制炎癥反應(yīng)是防治兒童支氣管哮喘的關(guān)鍵。既往臨床常通過白三烯調(diào)節(jié)劑、β2 受體激動劑、糖皮質(zhì)激素等西藥治療，雖可快速緩解臨床癥狀，改善機(jī)體功能，但長期使用易出現(xiàn)耐藥性，且停藥后復(fù)發(fā)率高，故難以達(dá)到根治效果。中醫(yī)將兒童支氣管哮喘歸屬于“哮證”范疇，治療以補(bǔ)益肺腎、健脾固肺為主[4-5]。中醫(yī)治療以辨證論治為基礎(chǔ)，整體調(diào)節(jié)，標(biāo)本兼治，聯(lián)合西藥，綜合治療，在提升療效基礎(chǔ)上可減輕因西藥引起的不良反應(yīng)[6]。已有研究證實(shí)[7-8]，中西醫(yī)結(jié)合治療緩解期兒童支氣管哮喘具有較高的可行性與安全性，但對急性發(fā)作期兒童支氣管哮喘是否有同樣效果仍需進(jìn)一步論證。鑒于此，本研究觀察自擬平喘湯聯(lián)合特布他林霧化吸入治療急性發(fā)作期兒童支氣管哮喘的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2021年2月就診于河北省兒童醫(yī)院、河北中醫(yī)藥科學(xué)院的124 例兒童支氣管哮喘患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組62 例。對照組男性32 例，女性30 例；年齡3～11 歲，平均（6.32±1.42）歲；病程9 個(gè)月～4年，平均（2.32±1.02）年；哮喘程度：輕度28 例，中度34例。觀察組男性34 例，女性28 例；年齡3～12 歲，平均（6.92±1.37）歲；病程11 個(gè)月～4年，平均（2.43±1.12）年；哮喘程度：輕度23 例，中度39 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且支氣管舒張?jiān)囼?yàn)均為陽性；中醫(yī)診斷符合《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》[10]肺脾氣虛證型，主癥：黏痰、咳嗽；次癥：乏力、喘息、納呆、自汗、舌淡苔白、脈細(xì)弱。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性發(fā)作期輕、中度支氣管哮喘；③3～12 歲；④患兒家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度支氣管哮喘；②近期接受茶堿類藥物、糖皮質(zhì)激素等支氣管擴(kuò)張劑、免疫調(diào)節(jié)類藥物治療；③伴有先天性心臟病、肺炎、肺結(jié)核、支氣管肺炎、肺氣腫、肺腫瘤等呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾??；④合并獲得性免疫缺陷綜合征等自身免疫功能不全；⑤伴有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；⑥對本研究用藥過敏；⑦治療依從性較差。

1.2 方法

所有患兒均根據(jù)病情接受化痰、吸氧、抗感染、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、止咳等對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，對照組接受特布他林霧化吸入治療：將5 mg 特布他林（規(guī)格：2 ml∶5 mg，蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213435）置入借助壓縮氧作驅(qū)動的霧化面罩，患兒經(jīng)口鼻吸入，氧流量設(shè)置為6～8 L/min，2 次/d，10 min/d，共治療7 d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬平喘湯治療，該方為本院自擬方。藥方成分：山藥30 g，黃芪20 g，黨參、杏仁、枳殼、白術(shù)、地龍、茯苓、僵蠶各10 g，炙麻黃、桔梗、五味子、炙甘草各6 g。加水煎至100 ml，100 ml/劑，2 ml/（kg·d），早晚2 次溫服，共治療7 d。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[9]制定的標(biāo)準(zhǔn)評估療效。顯效：臨床癥狀（呼吸困難、氣喘、咳嗽等）消失，哮喘發(fā)作次數(shù)顯著減少，肺部無中細(xì)濕啰音和哮鳴音；有效：臨床癥狀明顯緩解，哮喘發(fā)作次數(shù)有所減少，肺部有輕微細(xì)濕啰音和哮鳴音；無效：臨床癥狀、哮喘發(fā)作次數(shù)、雙肺聽診均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或病情加重?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 臨床癥狀體征消失時(shí)間記錄所有患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間。

1.3.3 血清氣道重塑指標(biāo)采集所有患兒治療前、治療后7 d 的空腹肘靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑為6 cm，分離血清，取上清液，置于-80℃超低溫冰箱中冷凍保存待測。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、骨橋蛋白（OPN）、核因子-κB（NF-κB）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，試劑盒購自廣東固康生物科技有限公司。

1.3.4 CT 氣道重塑指標(biāo)采用東芝TSX-302A80排CT 掃描儀測量患兒支氣管總面積（TA）、管壁面積（WA）、管腔面積（LA）。

1.3.5 炎癥反應(yīng)血清采集同1.3.3，ELISA 法檢測所有患兒的環(huán)氧化酶-2（COX-2）、趨化素樣因子1（CKLF-1）、γ 干擾素（IFN-γ）、白三烯B4（LTB4）水平，試劑盒購自廣東固康生物科技有限公司。

1.3.6 氧化應(yīng)激反應(yīng)血清采集同1.3.3，通過比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、總氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒購自滁州仕諾達(dá)生物科技有限公司。1.3.7 不良反應(yīng) 包括惡心、嘔吐、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組患兒治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.035，P=0.025），觀察組高于對照組。見表1。

表1 兩組療效比較 [（n=62，例（%）]

2.2 兩組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間比較

兩組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組短于對照組。見表2。

表2 兩組氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間比較[（n=62，d，±s）]

表2 兩組氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間比較[（n=62，d，±s）]

組別對照組觀察組t 值P 值氣促3.85±0.46 2.68±0.29 16.942 0.000喘息4.95±0.61 3.82±0.35 12.652 0.000哮鳴音6.82±0.62 5.13±0.49 16.839 0.000胸悶4.86±0.59 3.62±0.53 12.311 0.000

2.3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB 及MMP-9差值比較

兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB 及MMP-9 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表3。

表3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB及MMP-9差值比較 （n=62，±s）

表3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB及MMP-9差值比較 （n=62，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值TGF-β1/（pg/ml）-32.80±10.64-96.82±14.72 27.754 0.000 OPN/（pg/ml）-298.10±32.65-508.64±57.64 25.025 0.000 NF-κB/（pg/ml）-9.03±2.15-16.85±5.27 10.818 0.000 MMP-9/（μg/L）-23.30±2.15-42.76±6.72 21.717 0.000

2.4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較

兩組患兒治療前后TA、WA、LA 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表4。

表4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較（n=62，±s）

表4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較（n=62，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值TA/mm2-3.11±0.98-5.31±1.34 10.435 0.000 WA/%-3.16±0.82-6.25±1.64 2.626 0.011 LA/mm2-3.23±0.67-5.34±1.02 3.954 0.000

2.5 兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4差值比較

兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表5。

表5 兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4差值比較 （n=62，xˉ±s）

2.6 兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD 差值比較

兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表6。

表6 兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD差值比較 （n=62，xˉ±s）

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐各1 例，皮疹2 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.45%（4/62）；觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹各1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.84%（3/62）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.151，P=0.697）。

3 討論

目前關(guān)于兒童支氣管哮喘的發(fā)病因素主要包括氣道重塑、變態(tài)反應(yīng)、遺傳機(jī)制、氣道慢性炎癥、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)異常等，臨床較為公認(rèn)的機(jī)制為氣道高反應(yīng)與氣道慢性炎癥相互作用，外界刺激后誘發(fā)氣道痙攣，故減輕氣道慢性炎癥尤為關(guān)鍵[11-12]。特布他林屬于一種選擇性腎上腺素β2受體激動劑，可抑制內(nèi)源性遞質(zhì)釋放，降低炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)氣道纖毛清潔分泌物的能力，擴(kuò)張痙攣支氣管，加速氣道分泌物釋放及排出[13]。霧化吸入后可保證藥物直接作用于氣道平滑肌，利于舒張支氣管平滑肌，松弛氣道平滑肌，減輕支氣管痙攣、水腫及氣道壁水腫，促進(jìn)黏膜纖毛蠕動，進(jìn)而達(dá)到止咳、抑菌及抗感染的目的[14-15]。江力等[16]研究發(fā)現(xiàn)，單用特布他林治療兒童支氣管哮喘的療效僅為82.05%，與本研究的77.42%相近，可見單用特布他林治療難以取得滿意療效，故需探討一種安全性及效果均較好的治療方案。

中醫(yī)將兒童支氣管哮喘納入“哮證”“哮喘”“喘呼”等范疇，病位在肺，小兒臟腑嬌嫩，脾、肺、腎先天性功能不足，衛(wèi)表不固致痰液淤積于肺部，外邪入侵，升降失常，阻塞氣道，凝聚成痰，痰濁內(nèi)生，痰邪內(nèi)伏于肺，以致肺脾氣虛，更加纏綿難愈。因此，中醫(yī)主張其治療應(yīng)以健脾益氣、補(bǔ)肺固表、宣肺理氣為主[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率高于對照組，觀察組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時(shí)間較對照組短，觀察組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB、MMP-9、TA、WA、LA、COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4GSH、TAC、MDA、SOD 差值大于對照組，表明自擬平喘湯聯(lián)合特布他林霧化吸入治療方案效果明顯，可縮短患兒癥狀緩解時(shí)間，改善氣道重塑，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥反應(yīng)。原因在于本研究使用的自擬平喘湯是在四君子湯（黨參、茯苓、白術(shù)、炙甘草）基礎(chǔ)上加山藥、黃芪、杏仁、枳殼、僵蠶、炙麻黃、桔梗、五味子等而成，故本方以四君子湯補(bǔ)氣健脾為主，兼有益氣生津、宣肺理氣之功[18]。其中黨參可生津潤肺、益氣健脾，白術(shù)、茯苓可燥濕利水、補(bǔ)氣健脾、健脾寧心，山藥可生津潤肺、補(bǔ)脾養(yǎng)胃，黃芪可健脾補(bǔ)中、補(bǔ)氣固表，杏仁、僵蠶、枳殼可鎮(zhèn)咳止喘、降氣化痰、化痰散痞，炙麻黃驅(qū)邪平喘，地龍可定喘、清熱，五味子可益氣生津、補(bǔ)腎斂肺止咳，炙甘草調(diào)和諸藥；且該方巧用桔梗升浮之性，與諸藥配伍以助氣機(jī)升降之復(fù)，又宣肺理氣，使水道通利濕有去路，再載諸補(bǔ)脾藥上行，共奏平喘鎮(zhèn)咳、斂肺定喘、健脾之效[19-20]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪通過抑制磷酸二酯酶活性，減少環(huán)磷酸苷等分解，從而松弛支氣管纖滑肌，減輕支氣管黏膜的炎癥性水腫；麻黃水提取物霧化吸入可通過抑制支氣管肺組織中嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及白細(xì)胞介素-13 表達(dá)而減輕哮喘模型小鼠的氣道炎癥反應(yīng)；僵蠶提取物可減輕肺部炎癥刺激，且其所含蛋白質(zhì)可刺激并增加腎上腺皮質(zhì)增加，進(jìn)而發(fā)揮化痰、消炎作用[21-22]；地龍可快速降低氣道阻力，改善肺功能，緩解支氣管痙攣，減少炎癥細(xì)胞，降低肺順應(yīng)性；杏仁提取物進(jìn)一步分解為氫氰酸，而氫氰酸可抑制呼吸中樞及平滑肌興奮程度，進(jìn)而預(yù)防哮喘[23]；動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[24]，桔梗提取物可提升支氣管哮喘豚鼠血清IFN-γ 水平，抑制IgE 分泌及B 細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞非特異性抗感染能力及免疫功能，抑制炎癥細(xì)胞因子?？梢娮詳M平喘湯治療兒童支氣管哮喘的作用機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)、改善氣道重塑等有關(guān)，且具有多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，與特布他林霧化吸入聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮協(xié)同增效。從安全角度而言，觀察組僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹各1 例，可見在特布他林基礎(chǔ)上加用自擬平喘湯治療具有較高的安全性。

綜上所述，自擬平喘湯聯(lián)合特布他林霧化吸入治療兒童支氣管哮喘效果明顯，有助于快速緩解臨床癥狀，改善氣道重塑及氣道阻力，降低炎癥應(yīng)激反應(yīng)，且用藥安全性高。本研究患兒數(shù)量相對較少、隨訪時(shí)間較短，在接下來的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。