胸腺肽α1治療肝衰竭療效的Meta分析*

賀新春，陳亮，唐世剛，朱柏寧

（湖南省人民醫(yī)院 感染科，湖南 長(zhǎng)沙410005）

肝衰竭是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，主要表現(xiàn)為凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝昏迷和腹水等，并發(fā)癥多、病死率高，缺乏有效的治療藥物和手段。肝移植是目前治療肝衰竭唯一有效的手段，但受供體嚴(yán)重缺乏、受體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、圍手術(shù)期危險(xiǎn)性高、容易出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥等多方面的因素限制。肝衰竭病因繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。我國(guó)學(xué)者[1]提出“三重打擊”學(xué)說(shuō)，即免疫損傷、肝臟局部的缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥三重因素的打擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和/或壞死等；同時(shí)指出，肝衰竭在發(fā)生、發(fā)展的上升前期（重癥傾向）出現(xiàn)免疫損傷，上升初期出現(xiàn)免疫“潮”及炎癥“風(fēng)暴”等導(dǎo)致的肝細(xì)胞免疫性損傷及缺血缺氧，上升中期同時(shí)有內(nèi)毒素?fù)p傷機(jī)制參與其中，平臺(tái)期則為免疫衰竭狀態(tài)，以內(nèi)毒素?fù)p傷為主。研究[2-4]認(rèn)為肝衰竭是細(xì)菌感染通過(guò)病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMP）引起體內(nèi)非特異性免疫系統(tǒng)過(guò)度激活、促炎和抗炎調(diào)節(jié)失衡，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），最終引起肝臟及肝外器官及功能衰竭。由此可見(jiàn)，免疫系統(tǒng)功能失衡在肝衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有非常重要作用，調(diào)節(jié)免疫在肝衰竭的治療中至關(guān)重要。

胸腺肽α1 是一種人體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)刺激產(chǎn)生有絲分裂原，誘導(dǎo)外周血T 淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟，加強(qiáng)其對(duì)多種抗原的抵抗效果，增加多種細(xì)胞因子如干擾素、白細(xì)胞介素-2 和白細(xì)胞介素-3 等的分泌量，提升T 淋巴細(xì)胞上的細(xì)胞因子受體水平，降低白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子水平，活化自然殺傷細(xì)胞殺傷活性，提高巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌作用。因此，胸腺肽α1能改善失衡的細(xì)胞因子，提高機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)人體清除感染的能力，降低內(nèi)毒素血癥，抑制過(guò)激免疫反應(yīng)，防止器官功能衰竭，對(duì)多種與細(xì)胞免疫功能異常相關(guān)的疾病有較好療效[2]。臨床上，胸腺肽α1 廣泛用于免疫功能減退或紊亂，病毒、細(xì)菌感染，不同腫瘤化療后的免疫功能重建等治療[5-8]。胸腺肽α1 能促進(jìn)肝衰竭患者免疫功能重建與修復(fù)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低內(nèi)毒素的毒性作用，減輕肝細(xì)胞壞死，有助于防治肝衰竭患者繼發(fā)細(xì)菌和真菌感染，促進(jìn)肝臟功能的恢復(fù)，有效提高生存率[9]。胸腺肽α1 用于治療肝衰竭的臨床研究也不斷出現(xiàn)。為了更深入地了解胸腺肽α1 治療肝衰竭對(duì)肝功能和凝血功能的改善情況，以期找到客觀、科學(xué)的證據(jù)指導(dǎo)臨床治療，特對(duì)目前已有的獨(dú)立研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝衰竭診斷及分期有明確標(biāo)準(zhǔn)，符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[9]診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)；②關(guān)于胸腺肽α1 治療肝衰竭的臨床研究；③觀察組為胸腺肽α1 聯(lián)合內(nèi)科綜合治療，對(duì)照組為內(nèi)科綜合治療（保肝、退黃、支持及抗感染等對(duì)癥治療）；④兩組年齡、性別、病情等方面具有可比性，且年齡＞18 歲；⑤研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究或臨床對(duì)照研究；⑥國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)且均為全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸腺肽α1 治療肝衰竭的描述性研究等非隨機(jī)對(duì)照、綜述類、會(huì)議、與評(píng)價(jià)目的不相符的文獻(xiàn)；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，樣本資料交待不清楚等問(wèn)題；③患者伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或明顯精神病史；④文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析時(shí)無(wú)法轉(zhuǎn)化或應(yīng)用。

1.2 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞及自由詞聯(lián)合檢索策略，檢索PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、EMBASE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)。檢索詞包括：肝衰竭、肝臟衰竭、肝功能衰竭、重型肝炎、重癥肝炎、liver failure、hepatic failure、胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺法新、基泰、胸腺五肽、邁普新、日達(dá)仙、thymalfasin、thymosin alpha（1）、thymosin alpha 1、alpha 1-thymosin、alpha 1 thymosin、Zadaxin。檢索時(shí)間：不限—2020年。由2 位研究者按照文章題目和摘要獨(dú)立完成檢索，檢索結(jié)束后比較文獻(xiàn)結(jié)果，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)進(jìn)行討論，再?zèng)Q定是否納入研究。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)為觀察組與對(duì)照組肝衰竭患者的病死率、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及凝血酶原活動(dòng)度水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟。進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P＞0.05 和I2＜50%，表示該研究同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型，反之則該研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；計(jì)數(shù)資料用O^R 及其95%可信區(qū)間（95% CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按上述方式進(jìn)行檢索，所得文獻(xiàn)1 080篇，通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)、病例報(bào)告、綜述、閱讀標(biāo)題及摘要，部分閱讀文獻(xiàn)具體內(nèi)容，排除重復(fù)、綜述類、非隨機(jī)對(duì)照、非臨床、與評(píng)價(jià)目的不相符文獻(xiàn)，最終納入16篇中文文獻(xiàn)，1 208例患者（見(jiàn)圖1）。納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖1 納入研究文獻(xiàn)流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

納入的16 篇文獻(xiàn)異質(zhì)性評(píng)價(jià)及發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、3。

圖2 胸腺肽α1治療肝衰竭病死率的漏斗圖

圖3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估

2.3 病死率

納入文獻(xiàn)中共12 篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后死亡人數(shù)，將文獻(xiàn)報(bào)道治療后死亡例數(shù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，各研究之間具有同質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：觀察組病死率低于對(duì)照 組[O^R=0.36（95% CI：0.26，0.49），P=0.000]。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組病死率比較的Meta分析森林圖

2.4 肝臟生物化學(xué)指標(biāo)

2.4.1 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶共8 篇文獻(xiàn)將丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶作為預(yù)后判定的指標(biāo)，其中觀察組共納入271 例，對(duì)照組共納入241 例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，各研究之間具有同質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組ALT 水平比對(duì)照組降低[MD=-28.46（95%CI：-38.62，-18.30），P=0.000]。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平比較的Meta分析森林圖

2.4.2 總膽紅素共13 篇文獻(xiàn)將總膽紅素作為預(yù)后判定的指標(biāo)，其中觀察組共納入361例，對(duì)照組共納入323 例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，各研究之間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組總膽紅素水平比對(duì)照組降低[MD=-91.90（95%CI：-129.25，-54.55），P=0.000]（見(jiàn)圖6）。同時(shí)對(duì)總膽紅素進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1 治療肝衰竭合并自發(fā)性腹膜炎患者總膽紅素水平下降[MD=-112.42（95%CI：-155.16，-69.69）]，而治療未合并自發(fā)性腹膜炎患者總膽紅素水平下降[MD=-85.69（95% CI：-130.02，-41.35）]，兩亞組合并效應(yīng)量的95% CI 有重疊，提示兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 兩組總膽紅素水平比較的Meta分析森林圖

2.4.3 凝血酶原活動(dòng)度共9 篇文獻(xiàn)將凝血酶原活動(dòng)度作為預(yù)后判定的指標(biāo)，其中觀察組共納入289 例，對(duì)照組共納入252 例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，各研究之間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：觀察組凝血酶原活動(dòng)度水平比對(duì)照組升高[MD=20.38（95%CI：13.46，27.29），P=0.000]，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組凝血酶原活動(dòng)度水平比較的Meta分析森林圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與內(nèi)科綜合治療比較，聯(lián)用胸腺肽α1 治療可改善患者的病死率；與單獨(dú)或聯(lián)合烏司他丁比較，胸腺肽α1 不僅有助于降低膿毒癥患者28 d 病死率，而且有助于降低終末期肝病合并自發(fā)性腹膜炎患者病死率和繼發(fā)感染的發(fā)生率[9]；胸腺肽α1 聯(lián)合內(nèi)科綜合治療患者血清的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與總膽紅素水平降低，凝血酶原活動(dòng)度水平升高，表明聯(lián)用胸腺肽α1 治療可明顯改善肝衰竭患者的肝臟生化指標(biāo)和凝血功能。肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞凋亡和壞死增加各種炎癥因子的釋放[26]。臨床已經(jīng)證明，胸腺肽α1 可通過(guò)促進(jìn)T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的成熟，激活樹(shù)突狀細(xì)胞，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及調(diào)節(jié)主要的組織相容性復(fù)合物Ⅰ類表面分子和腫瘤抗原來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性[27]。因此，胸腺肽α1 已被用于抗感染性、治療乙型肝炎和乳腺癌[28-30]。胸腺肽α1 可通過(guò)減少炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放及增加IL-10 來(lái)控制炎癥來(lái)減輕組織損傷并降低病死率[28]?？偰懠t素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的降低提示肝細(xì)胞損害減輕，同時(shí)減少了膽紅素對(duì)肝臟的損傷，促進(jìn)患者康復(fù)，凝血酶原活動(dòng)度水平的增加提示肝臟合成功能恢復(fù)，患者的病情得到緩解。

對(duì)總膽紅素進(jìn)行Meta 分析時(shí)，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，通過(guò)敏感性分析和亞組分析提示結(jié)果穩(wěn)定，分析其原因：首先由于各研究間患者的基礎(chǔ)情況、胸腺肽α1 制劑來(lái)源、給藥的劑量、頻次及相應(yīng)療程各異等存在差異；其次，本研究納入的研究均源于國(guó)內(nèi)，大部分研究缺乏試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)，未描述隨機(jī)化方法，未實(shí)施盲法，可能產(chǎn)生測(cè)量偏倚及選擇偏倚，此外小樣本研究也難以排除偶然因素。

綜上所述，胸腺肽α1 治療肝衰竭顯示出一定療效，但其治療的適用范圍、時(shí)機(jī)和人群、給藥方式等一系列問(wèn)題尚不明確。此外，本研究?jī)山M所納入文獻(xiàn)較少，質(zhì)量不高，指標(biāo)間異質(zhì)性較大，進(jìn)一步的結(jié)論有待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。