雙相障礙未患病子代前驅(qū)癥狀及其對整體功能的影響☆

盧瑋聰 張若曦 徐貴云 林康廣

雙相障礙是一種遺傳度高達(dá)85%的重性精神疾病[1]。患者子代是該疾病的高危人群[2-3]，故研究該人群的病前狀態(tài)可幫助了解疾病的前驅(qū)癥狀。國外研究顯示，雙相障礙患者未患病子代在兒童青少年時期首先出現(xiàn)的癥狀為失眠、焦慮或抑郁情緒，之后為閾下的抑郁或躁狂發(fā)作，繼而出現(xiàn)精神病性癥狀或首次抑郁發(fā)作，最后在成年早期達(dá)到雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。目前國內(nèi)缺乏對雙相障礙未患病子代前驅(qū)癥狀的研究。本研究假設(shè)雙相障礙病前需重點關(guān)注的癥狀為焦慮、抑郁、輕躁狂及精神病性癥狀等，納入雙相障礙患者未患病子代，評估其前驅(qū)癥狀對整體功能的影響，為早期干預(yù)提供初步臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2013年7月至2018年11月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院或門診診斷為雙相障礙患者的未患病子女（雙相子代）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡8～25歲，男女不限；②至少1位生物學(xué)父母符合 《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）雙相障礙（I型或II型）診斷；③無精神異常史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）軸I標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙；②患有嚴(yán)重軀體疾病；③精神發(fā)育遲滯；④妊娠期或哺乳期婦女。

對照子代同期在社區(qū)招募。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡8～25歲，男女不限；②無重性精神障礙一級或二級家族史；③無精神異常史。排除標(biāo)準(zhǔn)同雙相子代。

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批。受試者本人或監(jiān)護(hù)人書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷評估 雙相障礙患者均經(jīng)2位主治或以上職稱的精神?？漆t(yī)生以ICD-10標(biāo)準(zhǔn)確診。雙相子代及對照子代入組時由1位研究者使用雙相障礙前驅(qū)癥狀清單進(jìn)行評估，如被試者一生當(dāng)中存在任一前驅(qū)癥狀，則采用兒童情感障礙及精神分裂癥問卷-父母終生版（kiddie-schedule for affective disorder and schizophrenia，parental lifetime version，KSADS-PL）（用于 8～18歲被試）或DSM-IV軸 I障礙臨床定式檢查-病人研究版（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders，research version for patients，SCID-I/P）（用于 18 歲以上被試）進(jìn)行評估，排除符合DSM-IV軸I診斷標(biāo)準(zhǔn)者。研究者均為主治或以上職稱的精神?？漆t(yī)師，評估前均接受KSADS-PL及SCID-I/P的培訓(xùn)，評估者間組內(nèi)相關(guān)系數(shù) （intraclass correlation coefficient，ICC）＞0.75，一致性良好。

1.2.2 前驅(qū)癥狀評估 CORRELL等[5]編制的雙相障礙前驅(qū)癥狀清單，包括躁狂/輕躁狂、抑郁及精神病性癥狀共39項條目，由經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)人員評估受試者一生以來是否存在該癥狀，癥狀首次出現(xiàn)的年齡，以及近3個月該癥狀是否發(fā)生等。本課題組取得原作者同意后使用該量表，并在量表中增加與雙相障礙密切相關(guān)的焦慮癥狀及注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）癥狀[2]條目。改編后的量表共納入雙相障礙前驅(qū)癥狀76項，其中包括抑郁癥狀23項、焦慮癥狀17項、躁狂/輕躁狂癥狀18項、精神病性癥狀9項及ADHD癥狀9項（表1）。如被試近3個月內(nèi)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀的頻率為每周1次或以上，則定義當(dāng)前明確存在該癥狀。

表1 雙相障礙前驅(qū)癥狀篩查清單癥狀內(nèi)容列表

1.2.3 功能評估 使用大體功能評定量表（global assessment of function，GAF）評估被試者的心理、社會和職業(yè)等整體功能。該量表總分為0～100分，得分越高代表整體功能越好。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)。年齡及GAF評分符合正態(tài)分布，組間比較使用獨立樣本t檢驗。兩組的受教育年限呈非正態(tài)分布，使用M（QL，QU）描述，組間比較使用 Mann-Whitney U檢驗。兩組存在癥狀者比例比較使用檢驗。采用Pearson相關(guān)分析兩組被試癥狀條目數(shù)和GAF得分的相關(guān)性。采用多因素線性回歸分析雙相子代GAF得分相關(guān)的前驅(qū)癥狀，將雙相子代較對照子代多見的癥狀作為自變量，控制年齡、性別及受教育年限，變量篩選采用步進(jìn)法。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料共篩選946例門診或住院雙相障礙I型或II型患者，其中655例沒有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的子女（有精神障礙就診或治療史，或年齡不在入組范圍），187例患者子女拒絕參加。最終入組104名雙相子代，男 47名，女 57名，年齡（15.6±5.4）歲，受教育年限（8.8±4.3）年。納入對照子代共48名，男 22名，女 26名，年齡（15.6± 4.5）歲，受教育年限（9.7±3.9）年。兩組性別、年齡及受教育年限無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 前驅(qū)癥狀雙相子代一生以來及近3個月均較對照子代更多見的癥狀有情感低落、擔(dān)心/焦慮、精力缺乏/易疲勞、失眠/入睡困難、注意力集中困難、猶豫不決、能力減退/任務(wù)完成差、興趣缺乏/減退、緊張害怕、活動缺乏/減少、絕望/無助感、易激惹/易憤怒（P＞0.05）。見表 2。另外，雙相子代一生以來精神病性癥狀各條目及ADHD癥狀各條目的出現(xiàn)率分別為0.0%～5.4%及0.0%～10.6%，對照子代此兩類癥狀的出現(xiàn)率均為0.0%，這兩類癥狀的每個條目一生以來或近3個月的出現(xiàn)率在兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 整體功能分別將雙相子代及對照子代按近3個月存是否存在表2中任一癥狀分為有癥狀亞組及無癥狀亞組。雙相子代中，兩亞組性別、年齡及受教育年限無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），有癥狀亞組的 GAF得分較低（t=5.38，P＜0.01）。對照子代中，有癥狀亞組全部為女性，兩亞組性別有統(tǒng)計學(xué)差異（=3.88，P=0.05），兩亞組年齡、受教育年限及GAF得分均無差異（P＞0.05）。見表 3。

表2 雙相障礙未患病子代較對照子代更常見的前驅(qū)癥狀

表3 有或無高頻前驅(qū)癥狀的兩組子代整體功能

2.4 前驅(qū)癥狀與整體功能的相關(guān)性雙相子代近3個月存在前驅(qū)癥狀的數(shù)目和GAF得分有相關(guān)性（r=-0.62，P＜0.01），對照子代的前驅(qū)癥狀數(shù)目和 GAF得分無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)（P=0.67）。

進(jìn)一步多因素線性回歸分析結(jié)果提示，與雙相子代GAF得分相關(guān)的前驅(qū)癥狀分別為情感低落（B’=-0.27，P＜0.01）、絕望/無助感（B’=-0.23，P=0.14）、活動缺乏/減少（B’=-0.25，P＜0.01）及易激惹/易憤怒（B’=-0.20，P=0.03），該模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=10.71，P＜0.01，調(diào)整 R2=0.44）。

3 討論

本研究對雙相障礙未患病子代進(jìn)行臨床評估，發(fā)現(xiàn)該人群較對照子代有更高比例的情感障礙相關(guān)癥狀，有癥狀者整體功能較差，其中情感低落、絕望/無助感、活動減少/缺乏及易激惹/易憤怒對整體功能有影響，需要特別關(guān)注。

國外關(guān)于雙相障礙患者子代（5～25歲）的研究提示，該人群較對照子代有更多抑郁、焦慮、輕躁狂癥狀及相關(guān)診斷[3,6-7]。本研究僅納入未患病子代，其相較對照子代具有更高比例的抑郁、焦慮相關(guān)癥狀及易激惹心境，且抑郁、躁狂的核心癥狀及絕望感對整體功能影響顯著，進(jìn)一步說明雙相子代在出現(xiàn)符合診斷的精神疾病前已存在較普通人群更明顯的異常。雙相障礙的疾病前期為無癥狀及功能異常、有輕微癥狀及輕度功能受損、輕癥精神障礙、首次抑郁發(fā)作等幾個階段[3,8]。DUFFY等[9]提出，抑郁、焦慮及失眠等非典型癥狀在青少年中不少見，但其中部分人并不是雙相障礙的高危個體，臨床應(yīng)該重點關(guān)注有癥狀的雙相子代，這樣可以更好地研究雙相障礙起病的相關(guān)因素。本研究中25%的對照子代曾出現(xiàn)抑郁、焦慮相關(guān)癥狀，但仍較雙相子代比例低。并且，近3個月有癥狀的對照子代整體功能并沒有下降，但有前驅(qū)癥狀的雙相子代卻功能較差，支持文獻(xiàn)[3,8]提出的臨床理論模型，提示雙相子代一旦出現(xiàn)癥狀，需要加以關(guān)注及干預(yù)。

既往橫斷面研究中，雙相障礙子代有精神病性癥狀的比例為2%～14.9%，均與對照子代無明顯差異[7,10]，本研究支持既往結(jié)果。但另一項研究提示，雙相子代在隨訪過程中，精神病性障礙發(fā)病率較正常子代高[3]，提示雙相子代可能也是精神病性障礙的高危人群，需動態(tài)監(jiān)測癥狀的變化。既往meta分析結(jié)果表明雙相子代的ADHD患病率較高[11]，本研究結(jié)果與其不一致，可能因本研究僅納入了未患病子代，且對照子代的樣本量較小，可能影響統(tǒng)計效能。雖然ADHD在雙相子代中有更高患病率，但較大型的隊列研究并未提示雙相子代ADHD與新發(fā)雙相障礙相關(guān)[3,7,12]。

本研究存在一定的局限性：對被試既往癥狀的評估可能存在回憶偏倚；單中心研究，且本研究中拒絕參加研究的子代較多，樣本代表性欠佳，今后需要多中心研究驗證本研究結(jié)果；樣本中對照子代樣本量明顯較雙相子代少，可能影響統(tǒng)計效能；僅使用GAF評估整體功能，未進(jìn)一步評估各個維度的功能。

綜上，雙相障礙患者未患病子代較對照子代有更多的抑郁、焦慮相關(guān)癥狀，且整體功能下降。未來的研究應(yīng)關(guān)注雙相障礙患者未患病子代的早期干預(yù)效果，同時關(guān)注有癥狀但沒有發(fā)展成為精神障礙的雙相子代，分析其保護(hù)因素。