影響固體制劑性能和產(chǎn)量因素的分析及對策

保證藥品質量安全是所有藥企奉為圭臬的生產(chǎn)理念——據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年國家市場監(jiān)督管理總局與省食品藥品監(jiān)督管理局共抽檢出1 249批次不符合GMP標準規(guī)定的藥品，由此可見藥品質量問題依然突出。對于藥企來說，一旦產(chǎn)品質量出現(xiàn)問題會給企業(yè)帶來經(jīng)濟與名譽的雙重損失。更何況，藥品質量與生命安全息息相關，但凡有社會責任感的企業(yè)也絕不允許質量安全事故的發(fā)生。

影響藥品質量的因素有很多，其中就包括溫濕度問題。在固體制劑藥物（如片狀藥品、膠囊藥品、顆粒藥品等）的生產(chǎn)過程中，如果存在溫濕度問題（如環(huán)境的濕度大、生產(chǎn)車間有冷凝水、物料未完成干燥便生產(chǎn)制粒、干燥送風濕度過高等），就會影響到固體制劑的藥效和產(chǎn)量，或產(chǎn)生大量霉菌，或包裝后未到保質期就已變質，出現(xiàn)藥物中毒，嚴重威脅著人體的健康安全。

本文將分別以壓片工藝流程以及膠囊和顆粒生產(chǎn)過程為例，淺談生產(chǎn)中的影響因素和注意事項。常規(guī)藥品的生產(chǎn)工藝流程，如圖1所示。

圖1 常規(guī)藥品生產(chǎn)工藝流程圖

壓片

壓片生產(chǎn)工藝是將已預熱好的混煉膠通過壓延機輥筒，連續(xù)壓制成一定厚度和寬度的光滑表面的膠片。壓片可以一次性完成斷面厚度小于3 mm的膠片，特別適用于輸送帶的上下覆蓋膠、輪胎的緩沖膠片的生產(chǎn)。膠片的壓延（包括壓片、膠片貼合和壓型）是利用壓延機將膠料制成具有規(guī)定斷面厚度和寬度的表面光滑的膠片，如膠管、膠帶的內(nèi)外層膠和中間層膠片、輪胎的緩沖層膠片、隔離膠片和油皮膠層膠片等。

壓片過程中有幾點注意事項：操作時積存膠不宜太多，否則會帶入較多的空氣，使膠片中積存氣泡。無積存膠時，則適用于天然橡膠的壓片。壓延的膠片要求表面光滑、無皺縮，內(nèi)部密實、無氣孔，斷面厚度均勻、尺寸精確，膠片各個部分收縮變形一致。

由圖2可知：

圖2 稱量裝置的相對測量不確定度隨著測量重量的減小而增加

● 批次的稱重變化，取決于材料的水分含量和吸附等溫線，故控制濕度是非常必要的。

● 稱重裝置的相對測量不確定度隨著測量重量的減小而增加。如果對少量成分進行稱重（如用于癌癥治療的高效API），樣品中存在的水分含量可能會影響稱重操作的可信度。

● 為了保證藥品的品質，需要全程控制環(huán)境的溫濕度。

膠囊的生產(chǎn)

膠囊的生產(chǎn)分為兩類：硬膠囊殼的生產(chǎn)和充填，軟膠囊的生產(chǎn)。

硬膠囊殼由囊體和囊帽組成，通常有著如下的制備流程：溶膠→蘸膠（制胚）→干燥→拔殼→切割→整理。

軟膠囊的制備：將明膠、甘油與水等混合溶解后制成薄厚均勻的膠帶，再將藥液置于兩層膠帶之間，用鋼板模或旋轉模壓制成軟膠囊。

膠囊制備過程的注意事項：

● 需保持穩(wěn)定的干燥速度。速度過快會導致殼體變硬、尺寸變化以及結構損壞；填充時造成生產(chǎn)設備故障。速度過慢會降低生產(chǎn)效率。

● 膠囊囊殼用乙醚等易揮發(fā)性溶劑洗凈、通風除濕后，再精密稱定囊殼重量。

● 應保持膠囊劑的外觀整潔，不得有黏結、變形、滲漏或囊殼破裂等現(xiàn)象，且無異臭。

● 軟膠囊或內(nèi)容物為半固體或液體的，應采用低溫（恒溫）除濕干燥，保證膠囊和藥物的完整性。

● 干燥后尚未包裝的軟膠囊應存放在21℃、45%RH的環(huán)境中；存放于60%RH的環(huán)境中會導致軟膠囊外殼軟化黏稠、柔軟發(fā)脹。

● 軟膠囊的生產(chǎn)中，多見膠和礦物油，它們會懸浮于空氣中污染過濾器或其他設備。

顆粒的生產(chǎn)

顆粒藥物的粉碎、過篩、混合操作與散劑的制備過程相同。顆粒生產(chǎn)分為干法制粒和濕法制粒。

干法制粒：將藥物粉末（必要時加入稀釋劑等）混均后，用適宜的設備將其直接壓制成塊，再粉碎成所需要的顆粒，又可分為重壓法和滾壓法。

濕法制粒：通常采用擠出制粒法，將制成的軟材通過設備擠壓，過篩后即可制得濕顆粒。除此之外，傳統(tǒng)的方法還包括轉動制粒、流化制粒、攪拌制粒和噴霧制粒。除了上述傳統(tǒng)的過篩制粒方法以外，近年來設備廠商還開發(fā)了許多新的制粒方法和設備應用于生產(chǎn)實踐。其中，最典型的就是流化（沸騰）制粒。流化制粒可在一臺機器內(nèi)完成混合、制粒、干燥過程，因此也被稱為“一步制粒法”。

顆粒的干燥：除了流化（或噴霧制粒法）制得的顆粒已被干燥以外，其他方法制得的顆粒必須再用適宜的方法加以干燥，以除去水分、防止結塊或受壓變形。

無論是干法制粒還是濕法制粒，都需要對顆粒進行干燥。為保證藥品的治療效果，部分藥品的混合劑需要在干燥去濕的環(huán)境中生產(chǎn)。

常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。流化床的系統(tǒng)構成如圖3所示。

圖3 流化床的系統(tǒng)構成

如何保證藥品質量?

綜上所述，除去環(huán)境溫度、潔凈和衛(wèi)生工藝條件外，保證環(huán)境和工藝送風的濕度以及除濕方法尤為重要，這將直接影響到藥品的品質。通常，會將生產(chǎn)過程的溫濕度設定為以下值（T表示溫度，RH表示濕度）：

● 壓片生產(chǎn)：T=18～26℃，RH≤30%。

● 膠囊生產(chǎn)：空心膠囊T=18～26℃，RH=40%～55%；軟膠囊T=22±2℃，RH≤30%。

● 流化床生產(chǎn)：低溫干燥T=22～30℃，RH≤30%。

為解決生產(chǎn)過程中的溫濕度問題，現(xiàn)有以下解決方案可供參考。

冷卻除濕：將空氣冷卻至露點溫度以下，再除去冷凝后的水分。適用于露點溫度為8～10℃的場景，其除濕效果較好。

壓縮除濕：對潮濕空氣進行壓縮、冷卻，分離其水分。適用于風量較小的場景。

固體吸附式除濕：通過毛細管作用將水分吸附在固體吸濕劑上。其優(yōu)勢在于可降低露點溫度，但缺點也很明顯，隨著吸附面積的增大，設備的體積也隨之變大。

液體吸收式除濕：采用氯化鋰水溶液的噴霧吸收水分。露點溫度可降至0℃左右，但必須更換吸收液，并且有溶液溢出污染產(chǎn)品的風險。

干式轉輪除濕：將浸漬吸濕劑（高效鈦硅膠）的薄板加工成蜂窩狀轉輪，進行通風吸附除濕。與冷卻除濕配合，出風露點溫度可降至-80℃以下。除濕結構簡單，便于維護，無污染。

在藥品的生產(chǎn)過程中，滿足上述溫濕度環(huán)境要求的工藝流程圖如圖4所示。

圖4 典型除濕工藝流程圖

從流程圖和各個除濕應用的范圍可以看出，為滿足環(huán)境和工藝送風的要求，除濕的應用主要以冷卻除濕和“冷卻除濕+轉輪除濕”為主。以轉輪除濕機在流化床的應用舉例：某中成藥顆粒制粒，風量為5000 m3/h，制粒時的溫度為60℃，冷卻時的溫度為25～30℃，相對濕度小于30%。

未應用轉輪除濕工藝時，夏季藥品的產(chǎn)量只占冬季產(chǎn)量的70%，且個別批次產(chǎn)品不合格率較高。應用轉輪除濕工藝后，上述問題得到了完美解決。所使用到的蒙特工藝流程圖如圖5所示。

圖5 Greendry除濕系統(tǒng)空氣流程圖

藥品控制濕度后的效果：便于粉末輸送（壓片）；提高了批量生產(chǎn)效率（壓片）；涂層更為堅固（壓片）；減少了停機維護時間（壓片）；防止膠囊變脆和黏連（膠囊）；保證膠囊殼的尺寸一致性（膠囊）；減少物料的干燥時間，增加產(chǎn)量（流化床）；物料的輸送更順暢（流化床）。

由此可見，在固體制劑生產(chǎn)中，溫濕度的控制方式將成為提高藥品質量的關鍵。