異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西紫杉醇+順鉑治療復發(fā)難治性骨肉瘤的效果及安全性

張松勤，井小會，趙廣輝，潘秀琴

平頂山市第一人民醫(yī)院1 骨科，2 腫瘤科，河南 平頂山4670000

骨肉瘤多發(fā)生于四肢長骨干骺端，屬于惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年人群。骨肉瘤由于原始骨形成間充質(zhì)組織，進而在惡性增殖的梭形細胞所發(fā)展的類骨質(zhì)及不成熟骨造成。骨肉瘤早期多表現(xiàn)為疼痛，但為間斷性；隨著病情的不斷發(fā)展及惡化，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性且難以忍受的疼痛，嚴重影響肢體功能。骨肉瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移率極高，多數(shù)轉(zhuǎn)移至肺，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)移至腦、腎等主要器官。病情發(fā)展迅速，多數(shù)骨肉瘤患者確診時，就已轉(zhuǎn)移至肺，進展為難治性骨肉瘤。手術(shù)是早期骨肉瘤的常見治療方法，雖然可以抑制病情進展，但由會嚴重影響患者的機體功能，術(shù)后生存率較低，預后較差，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床主要采用手術(shù)聯(lián)合化療治療復發(fā)難治性骨肉瘤，可有效控制病情進展，進一步提高患者的生存率。異環(huán)磷酰胺屬于烷化劑，在體外無活性，在體內(nèi)可發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，常用于肺癌、乳腺瘤及惡性淋巴瘤的治療。延緩骨肉瘤進展是改善患者病情的關(guān)鍵，通過抑制腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，能夠阻斷腫瘤新生血管生成。大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）及erb-b2受體酪氨酸激酶3（erb-b2 receptor tyrosine kinase 3，ERBB3）作為惡性腫瘤的相關(guān)基因，與骨肉瘤進展密切相關(guān)。本研究探討異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西紫杉醇+順鉑（DP）方案在復發(fā)難治性骨肉瘤中的應用效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2020年9月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的復發(fā)難治性骨肉瘤患者。納入標準：①經(jīng)穿刺病理學檢查確診為骨肉瘤；②均為二線化療失敗后的復發(fā)患者（定義為難治性骨肉瘤）；③影像學檢查發(fā)現(xiàn)，除原發(fā)灶外，還存在轉(zhuǎn)移灶，并已侵犯實質(zhì)性臟器。排除標準：①合并心功能不全；②合并嚴重疾病無法接受治療；③合并精神類疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入98例復發(fā)難治性骨肉瘤患者，根據(jù)治療方式分為一般化療組和異環(huán)磷酰胺組，每組49例。一般化療組中男25例，女24例；年齡20～41歲；平均體重（72.85±8.55）kg；病程：﹤6年30例，≥6年19例；腫瘤部位：脛骨14例，腓骨10例，尺骨9例，股骨16例。異環(huán)磷酰胺組中男26例，女23 例；年齡19～42 歲；平均體重（71.23±8.76）kg；病程：﹤6 年29 例，≥6 年20 例；腫瘤部位：脛骨15例，腓骨11 例，尺骨10 例，股骨13 例。兩組患者性別、年齡和體重等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

一般化療組患者接受DP 方案化療，DP 方案：第1～8 天，多西紫杉醇75 mg/m靜脈滴注，第8 天，卡鉑0.3～0.4 g/m靜脈滴注，3～4 周為1 個周期，共治療4 個周期。異環(huán)磷酰胺組患者接受異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP方案化療，DP方案與一般化療組相同，化療結(jié)束后3 周，將異環(huán)磷酰胺250 mg 加入至500 ml生理鹽水中靜脈滴注，連續(xù)給藥5 天為1 個周期，治療4 個周期。

1.3 觀察指標和評價標準

1.3.1 腫瘤標志物 治療前和治療后第1 天，抽取兩組患者的清晨空腹外周靜脈血3 ml，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血 清TSGF、VEGF、RAS 及ERBB3 水平，操作步驟均嚴格按照說明書進行。

1.3.2 肢體功能狀態(tài) 治療前后，采用Harris 評分量表評估兩組患者的肢體功能狀態(tài)，包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)活動、關(guān)節(jié)功能及下肢畸形，總分100 分，評分越高肢體功能越好。

1.3.3 睡眠質(zhì)量 治療前后，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index,PSQI）評估兩組患者的睡眠質(zhì)量，共包括24 個條目，每個條目評分為0～3 分，評分與睡眠質(zhì)量呈反比，評分越高則表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.4 臨床療效 治療后，評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶局部疼痛減輕或消失，腫瘤表面皮膚水腫消退，靜脈擴張減輕，腫瘤體積變小，關(guān)節(jié)活動度增加；部分緩解，疼痛減輕不明顯，皮膚水腫消退較小，腫瘤體積減小不明顯；穩(wěn)定，疼痛未增加，腫瘤表面水腫程度未嚴重，腫瘤體積沒有增加；進展，疼痛未減輕，腫瘤水腫程度進一步加重，腫瘤進一步進展。治療總有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應 比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，主要包括骨髓反應、消化道反應和肝腎功能等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3 水平均低于本組治療前，且異環(huán)磷酰胺組患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3 水平均低于一般化療組，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.2 肢體功能狀態(tài)的比較

治療前，一般化療組患者Harris 評分為（56.47±5.42）分，與異環(huán)磷酰胺組患者的（55.86±5.31）分比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，一般化療組和異環(huán)磷酰胺組患者的Harris 評分分別為（71.25±7.22）分、（86.73±8.54）分，均明顯高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=11.460、21.490，

P

﹤0.01）；且異環(huán)磷酰胺組患者的Harris 評分明顯高于一般化療組，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=9.690，

P

﹤0.01）。

2.3 睡眠質(zhì)量的比較

治療前，一般化療組患者PSQI 評分為（18.47±1.82）分，與異環(huán)磷酰胺組患者的（17.85±1.78）分比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，一般化療組和異環(huán)磷酰胺組患者的PSQI 評分分別為（11.74±1.81）分、（7.32±0.72）分，均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=18.460、38.790，

P

﹤0.01）；且異環(huán)磷酰胺組患者的PSQI 評分明顯低于一般化療組，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=15.880，

P

﹤0.01）。

2.4 臨床療效的比較

異環(huán)磷酰胺組患者的治療有效率為46.94%（23/49），高于一般化療組患者的22.45%（11/49），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=6.485，

P

=0.011）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

異環(huán)磷酰胺組患者的不良反應總發(fā)生率為6.12%（3/49），明顯低于一般化療組患者的28.57%（14/49），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=8.611，

P

=0.003）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

骨腫瘤發(fā)生于骨部位，且多數(shù)患者為較隱匿的單發(fā)病灶。手術(shù)及放療對多數(shù)骨肉瘤患者的效果較好，但對復發(fā)難治性骨腫瘤的治療效果并不理想。常見的化療藥物，如多柔比星、氨甲蝶呤等，長期使用不良反應明顯，多柔比星過量或長期使用，會加重心臟毒性，氨甲喋呤長期使用可能出現(xiàn)口腔黏膜炎或重要器官損傷。異環(huán)磷酰胺在抗腫瘤治療中，對腫瘤的抑制作用較好，抗腫瘤效果明顯。楊玥和陳瀾采用脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療骨肉瘤，腫瘤抑制效果顯著。

VEGF屬于多肽因子，具有糖基化分泌性，可促進腫瘤新生血管生成。VEGF 與其受體結(jié)合時，可促進腫瘤細胞增殖，增加血管通透性。相關(guān)研究顯示，腫瘤生長速度越快，患者的血清VEGF水平越高，表明VEGF水平與腫瘤生長密切相關(guān)。血清TSGF 由腫瘤細胞分泌，可導致病情惡化，可促進腫瘤新生血管生成及腫瘤細胞增殖。相關(guān)研究表明，腫瘤細胞增殖越迅速，患者的血清TSGF水平越高。本研究結(jié)果顯示，接受異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案治療的復發(fā)難治性骨肉瘤患者，血清TSGF、VEGF 水平均較低，表明異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案治療復發(fā)難治性骨肉瘤效果明顯，可有效抑制腫瘤細胞增殖，控制病情。

若治療不及時，骨肉瘤患者的病情會急劇惡化，RAS、ERBB3 的表達是骨肉瘤進展的關(guān)鍵因素。

RAS

、

ERBB3

作為惡性腫瘤相關(guān)基因，RAS 激活后可導致多種組織器官發(fā)生癌變，如腎、肺、膀胱等，相關(guān)研究顯示，骨肉瘤的病理及預后與血清RAS 水平密切相關(guān)，對骨肉瘤病情進展有重要的預測作用。ERBB3 為ErbB 受體家族成員，為Ⅰ型酪氨酸激酶，ERBB3 過表達預示骨肉瘤的病情進展，是病情惡化的關(guān)鍵因素。血清RAS 及ERBB3 水平可判斷骨肉瘤患者治療效果且可作為潛在的生物標志物。本研究結(jié)果顯示，復發(fā)難治性骨肉瘤患者接受異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案治療后，血清RAS、ERBB3 水平均降低，表明異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案可明顯抑制復發(fā)難治性骨肉瘤細胞的發(fā)生發(fā)展，防止病情惡化。

肢體功能的恢復可有效降低骨肉瘤患者的復發(fā)率，良好的心理狀態(tài)可有效提高患者對肢體訓練的積極性，心理狀態(tài)是順利進行肢體訓練的重要因素。肢體功能無法有效恢復，可嚴重影響治療效果。睡眠障礙與心理狀態(tài)密切相關(guān)，壓力過大及不良情緒均會影響患者的睡眠質(zhì)量。提高睡眠質(zhì)量的關(guān)鍵是控制患者的臨床癥狀，改善不良心理情緒。本研究結(jié)果顯示，接受異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案治療的復發(fā)難治性骨肉瘤患者，Harris 評分較高，PSQI 評分較低，表明異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案可促進復發(fā)難治性骨肉瘤患者肢體功能的恢復，有效提高睡眠質(zhì)量。

綜上所述，異環(huán)磷酰胺聯(lián)合DP 方案治療復發(fā)難治性骨肉瘤，可有效抑制腫瘤細胞發(fā)展，控制病情，促進肢體功能恢復，改善睡眠質(zhì)量。