局限期小細(xì)胞肺癌序貫治療的相關(guān)預(yù)后因素分析

張長弓，朱豪華，雷文東，劉雨桃，邢鐠元，秦燕，馮宇，王宏羽，胡興勝

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京1000210

肺癌是中國發(fā)病率和病死率均最高的惡性腫瘤，每年約有78.7萬新發(fā)病例和約63.1萬死亡病例。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）作為其中的一種亞型，約占全部肺癌的15%，其惡性程度高、進(jìn)展迅速，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，70%以上的患者在確診時(shí)已處于疾病晚期。SCLC 對放化療治療敏感，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案一直是SCLC 患者最主要的治療手段，一線治療的客觀緩解率可達(dá)到50%～60%，但會(huì)很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥，整體預(yù)后較差。拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的客觀緩解率為15%～20%，1 年生存率約為30%，后線尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。據(jù)報(bào)道，經(jīng)R切除的SCLC 患者的5 年生存率可達(dá)到將近50%，由于SCLC手術(shù)相關(guān)的早期臨床研究證據(jù)級(jí)別較低，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南僅推薦分期為TNM的局限期SCLC 患者接受根治性手術(shù)治療，然而初診符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者不足5%。同步放化療是超過TNM局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于獲得較好療效的患者推薦行預(yù)防性腦放療以降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率并提高總生存率；但CONVERT 研究顯示，該部分患者接受同步放化療后的2 年總生存率也僅為50%左右。術(shù)前新輔助化療能夠使部分超過TNM的局限期SCLC 患者達(dá)到降期的目的，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，但對于新輔助化療結(jié)合手術(shù)切除及術(shù)后輔助化療的序貫治療策略是否能夠延長患者的生存時(shí)間尚無確切結(jié)論。因此，本研究收集接受新輔助化療+手術(shù)切除+輔助化療序貫治療的局限期SCLC 患者的病歷資料，分析預(yù)后因素，以探索能夠使患者最大程度獲益的治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2021 年1 月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的SCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查及臨床確診為局限期SCLC；②術(shù)前完成至少1 個(gè)周期的新輔助化療；③完成肺癌根治性手術(shù)；④術(shù)后完成輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理為混合型癌，如混合腺癌、鱗狀細(xì)胞癌；②治療前5 年內(nèi)或同時(shí)患有其他原發(fā)惡性腫瘤，但不包括已治愈的其他局限性腫瘤；③所需術(shù)后臨床資料欠缺且失訪患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入33 例SCLC 患者，中位年齡63（58，68）歲，﹥60 歲20 例（60.61%），≤60 歲13 例（39.39%），其他臨床特征見表1。

表1 33 例局限期SCLC 患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均接受新輔助化療+肺癌根治性切除術(shù)+輔助化療序貫治療。新輔助化療方案：所有患者均接受以依托泊苷為基礎(chǔ)的新輔助化療方案。①依托泊苷+順鉑（EP）方案，依托泊苷100 mg/m，第1～3 天，靜脈滴注；順鉑80 mg/m，第1 天，靜脈滴注。②其他方案，以依托泊苷100 mg/m，第1～3天靜脈滴注為基礎(chǔ)，配伍卡鉑等鉑類化療藥物。手術(shù)方案：胸腔鏡肺葉切除術(shù)、開胸肺葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)。輔助化療方案：同前，依然主要采用以依托泊苷為基礎(chǔ)的化療方案。

1.3 研究終點(diǎn)和隨訪方法

采用門診隨訪、電話隨訪的方式對所有患者進(jìn)行隨訪，末次隨訪日期截至2021 年5 月1 日，記錄患者的無病生存時(shí)間（disease-free survival，DFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）。DFS 指患者從新輔助化療開始到術(shù)后出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。OS 指患者從首次治療開始到任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況分析

截至隨訪結(jié)束，33 例局限期SCLC 患者的隨訪時(shí)間為3～73 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為31 個(gè)月；中位DFS 為39 個(gè)月（95%CI：15.013～62.987）（圖1），中位OS 為44 個(gè)月（95%CI：28.418～59.582）（圖2），1、3、5 年生存率分別為87.37%、53.44%、42.75%。

圖1 33例局限期SCLC患者的無病生存曲線

圖2 33例局限期SCLC患者的總生存曲線

2.2 局限期SCLC患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同吸煙量、術(shù)前N 分期、術(shù)前臨床分期局限期SCLC 患者的中位DFS 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）；不同吸煙量、術(shù)前N 分期、術(shù)前臨床分期、輔助化療周期數(shù)局限期SCLC 患者的中位OS 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 33 例局限期SCLC 患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3 局限期SCLC患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以年齡、術(shù)前臨床分期、新輔助化療方案及周期數(shù)、輔助化療方案及周期數(shù)、手術(shù)方式為自變量，以患者OS 為因變量進(jìn)行Cox 多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前臨床分期為Ⅲ期和輔助化療周期數(shù)﹤4期或﹥4 期是局限期SCLC 患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

﹤0.05），胸腔鏡手術(shù)方式是局限期SCLC 患者OS 的獨(dú)立性保護(hù)因素（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 33 例局限期SCLC 患者OS 影響因素的Cox 多因素分析

2.3 復(fù)發(fā)情況分析

對33 例局限期SCLC 患者的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，33 例局限期SCLC 患者中，9 例患者在隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為27.27%；8 例患者在隨訪期內(nèi)死亡，病死率為24.24%；復(fù)發(fā)時(shí)間跨度為1～39 個(gè)月，復(fù)發(fā)患者的臨床分期均為Ⅲ期。

3 討論

同步放化療是目前大部分局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，但局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，手術(shù)切除可能進(jìn)一步降低SCLC 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在更大程度上改善患者的預(yù)后。近期兩項(xiàng)關(guān)于局限期SCLC同步放化療的研究結(jié)果顯示，接受不同劑量和分割方案的患者中位OS 為22.6～37.2 個(gè)月；而本研究中接受新輔助化療+手術(shù)切除+輔助化療序貫治療的患者獲得了更長的生存時(shí)間，中位OS為44個(gè)月，1、3、5 年生存率分別為87.37%、53.44%、42.75%。Yu 等研究提示，病理診斷為Ⅰ期的SCLC 患者僅行肺葉切除術(shù)便可達(dá)到50%的3年生存率。

新輔助化療是在邊緣患者中采取的一種術(shù)前化療方式，通過改善患者的分期級(jí)別為原本不能手術(shù)的邊緣患者爭取手術(shù)機(jī)會(huì)，制造腫瘤切除的窗口時(shí)間。在手術(shù)切除主要病灶的基礎(chǔ)上，輔助化療可進(jìn)一步殺滅患者體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，從而降低原位復(fù)發(fā)率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。相關(guān)研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療后的1、3、5 年生存率分別為77.7%、44.6%、27.7%，優(yōu)于單純化療患者。另外一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果也表明，輔助化療能夠改善局限期SCLC 患者的5 年OS 和DFS。

本研究結(jié)果提示，Ⅰ～Ⅱ期SCLC 患者接受術(shù)前新輔助化療獲益的機(jī)會(huì)更大，與Wada 等研究的結(jié)論一致。Zhong 等的回顧性研究雖然發(fā)相較于手術(shù)聯(lián)合輔助放化療組的患者，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合新輔助化療組預(yù)后更好，但并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Xu 等對局限期SCLC 在手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合術(shù)前新輔助化療的獲益情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明，新輔助化療能夠延長Ⅲ期SCLC 患者的5 年生存率（34%

vs

12%，

P

=0.02），但對于Ⅰ～Ⅱ期患者兩組的預(yù)后無明顯差異。排除患者基礎(chǔ)條件不允許胸腔鏡手術(shù)的情況，本研究還提示患者接受胸腔鏡手術(shù)的疾病轉(zhuǎn)歸優(yōu)于開胸手術(shù)。對于圍手術(shù)期輔助化療周期數(shù)目前指南推薦為6 次以內(nèi)，本研究提示術(shù)前2周期和術(shù)后4 周期是預(yù)后好的相關(guān)因素，反之過多或過少是預(yù)后不利因素。

綜上所述，術(shù)前新輔助化療為局限期SCLC 患者提供了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，并且有希望延長患者的生存時(shí)間。但由于樣本量有限，納入患者情況不可控及回顧性研究本身的局限性等因素，有待進(jìn)一步擴(kuò)大回顧性研究的病例數(shù)或組織前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。