基于生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估和干預(yù)的兒童甲狀腺B超篩查的橫斷面調(diào)查

李 陽(yáng) 王崢嶸 郭佳運(yùn) 張 勇 李 輝

以往認(rèn)為，兒童多囊性甲狀腺疾病(PCTD)少見，僅為個(gè)案報(bào)道[1-3]。PCTD的發(fā)生機(jī)制和臨床意義至今未明，部分與甲狀腺功能減退[1, 4]、甲狀腺亢進(jìn)[2, 5]和多囊腎病[6]等疾病同時(shí)存在，但兒童PCTD轉(zhuǎn)歸如何，是否與成年后其他甲狀腺疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián),目前未知。有學(xué)者在成人甲狀腺乳頭狀癌和低分化癌患者的甲狀腺切除標(biāo)本中觀察到PCTD[7]，但目前尚缺乏PCTD轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤的證據(jù)。成人中甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率逐年增加[8, 9]，與兒童期PCTD等甲狀腺異常是否有關(guān)聯(lián)不清楚。目前超聲檢查是甲狀腺疾病篩查與長(zhǎng)期隨診的首選方法，有利于早期發(fā)現(xiàn)病變。近幾年，本研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注到體檢兒童中甲狀腺B超中PCTD檢出率較高，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)外臨床研究中兒童PCTD檢出率也較高[10-13]，且各年齡段均有分布。本研究基于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)生長(zhǎng)發(fā)育門診對(duì)身高偏矮、身高生長(zhǎng)速度減慢或青春期發(fā)育評(píng)估的兒童，經(jīng)臨床評(píng)估后需要采取藥物干預(yù)前行B超安全性篩查的數(shù)據(jù)，了解兒童PCTD的發(fā)生率及超聲特征，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究PCTD提供參考。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下5項(xiàng)，①2017年5月19日至2020年11 月19日在我院保健科生長(zhǎng)發(fā)育門診首次就診和隨訪的兒童；②主訴為身高偏矮或身高生長(zhǎng)速度減慢或青春期發(fā)育評(píng)估；③甲狀腺功能檢查FT3、FT4正常，甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)、甲狀腺受體抗體(TR-Ab)和甲狀腺過(guò)氧化酶抗體(TPO-Ab)檢測(cè)陰性；④臨床評(píng)估后需要采取藥物(生長(zhǎng)激素或者抑制劑)干預(yù)治療前行B超安全性篩查；⑤甲狀腺功能檢測(cè)和B超檢查時(shí)間相距1周內(nèi)。

需要說(shuō)明的是，以上納入標(biāo)準(zhǔn)③～⑤也是我院生長(zhǎng)發(fā)育門診對(duì)身高偏矮、身高生長(zhǎng)速度減慢或青春期發(fā)育評(píng)估的診療常規(guī)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)問診排除：①使用可能影響甲狀腺功能的藥物(碳酸鋰、糖皮質(zhì)激素和苯妥英等)；②有甲狀腺疾病家族史及其他器官囊腫家族史；③有頸部放射史；④有慢性疾病。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 主訴因身高生長(zhǎng)速度減慢而致身材矮小并伴有其他體征，如肘外翻、內(nèi)眥贅皮等，遺傳代謝性疾病行染色體和基因檢測(cè)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)者。

1.4 甲狀腺功能、抗體檢查 采用雅培I 2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定甲狀腺功能指標(biāo)和甲狀腺抗體。我院參考值范圍如下，F(xiàn)T3：3.3～6.8 pmol·L-1，F(xiàn)T4：10.8～20.0 pmol·L-1，TSH：0.8～5.0 mIU·L-1，Tg-Ab：≤113 IU·mL-1，TR-Ab：≤1.22 IU·L-1，TPO-Ab：≤34 IU·mL-1。

1.5 甲狀腺超聲檢查 使用Philips IU 22和GE LOGIQ E9彩色超聲診斷儀，線陣探頭頻率分別為5～12 MHz和6～15 MHz。于我院超聲科檢查，患兒取仰臥位，頭部后仰，醫(yī)者去除其頸部裝飾物，充分暴露頸前區(qū)，對(duì)于頸部較短或肥胖兒童在雙肩及頸后部墊枕，呈頭低頸高位。囑平穩(wěn)呼吸，勿吞咽，對(duì)甲狀腺及周圍組織進(jìn)行全面掃查。

1.6 超聲圖像觀察分析指標(biāo)

1.6.1 甲狀腺容積 單葉甲狀腺容積[14]計(jì)算公式，V(mL)=0.479×長(zhǎng)徑(cm)×寬徑(cm)×厚徑(cm)。數(shù)據(jù)分析中的甲狀腺容積為兩側(cè)葉容積之和，V(mL)=V左+V右。不同年齡甲狀腺大小異常值參考文獻(xiàn)[14]。超過(guò)參考值上限定義為甲狀腺腫大。因僅有≥6歲兒童參考值，故<6歲兒童不分析容積大小。

1.6.2 甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲 均勻、不均勻和網(wǎng)格狀回聲。

1.6.3 甲狀腺先天性畸形與異常 異位甲狀腺，甲狀腺舌骨囊腫，甲狀腺結(jié)節(jié)(囊性、實(shí)性和囊實(shí)性)等，其中囊性結(jié)節(jié)也稱為囊腫。

1.6.4 囊腫描述 ①囊腫位置：左葉、右葉、峽部；②數(shù)量：?jiǎn)伟l(fā)(1個(gè))、2～3個(gè)、多發(fā)(≥4個(gè))；③囊腫大?。喝∽畲竽夷[的最大內(nèi)徑；④形態(tài)：規(guī)則(圓形、類圓形或橢圓形)、不規(guī)則；⑤點(diǎn)狀強(qiáng)回聲：有、無(wú)；⑥點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴彗星尾征：有、無(wú)。

1.7 多囊性甲狀腺疾病(PCTD)判定標(biāo)準(zhǔn) PCTD目前沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)既往文獻(xiàn)[11]報(bào)道：①囊腫≥4個(gè)；②甲狀腺自身抗體為陰性；③排除甲狀腺實(shí)質(zhì)網(wǎng)格狀回聲；④排除囊性結(jié)節(jié)之外的甲狀腺先天性畸形與異常。

1.8 臨床資料采集 對(duì)行B超篩查患兒的當(dāng)天病歷和超聲檢查紙質(zhì)報(bào)告進(jìn)行拍照留存，從留存病歷中提取性別、年齡、身高、體重、家族史、既往特殊用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如FT3、FT4、TSH、Tg-Ab、TR-Ab和TPO-Ab、超聲檢查日期、超聲描述診斷。以每1歲為年齡分1組。以HtSDS<-2為身材矮小，-2≤HtSDS≤+2為身材正常，HtSDS>+2為高身材； 以WtSDS<-2為低體重、-2≤WtSDS≤+2為正常體重，WtSDS>+2為體重過(guò)重。以B超提示PCTD為分組依據(jù)。需要說(shuō)明的是，B超顯示甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)、多發(fā)囊腫伴實(shí)性結(jié)節(jié)和囊腫數(shù)量<4個(gè)的患兒歸為其他組。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Epidate 3.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和邏輯檢錯(cuò)，用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料，符合正態(tài)分布的使用t檢驗(yàn)或方差分析；不符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的病歷596例；排除4例先天性甲狀腺功能減退、4例甲狀腺功能亢進(jìn)、2例甲狀腺?gòu)浡愿淖儼樽陨砜贵w升高、1例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和1例白血??；剔除染色體異常(特納綜合征)10例和基因變異2例；572例進(jìn)入本文分析，男童259例，女童313例；年齡3.0～17.0(9.5±2.73)歲，其中>15歲3例，故分析時(shí)將其歸入14歲組。

表1顯示，正常組364例，PCTD 組161例(28.2%)，其他組47例(8.2%)。PCTD男童檢出率為23.6%(61/259)，女童檢出率為31.9%(100/313)。≥7歲PCTD的檢出率(>27.0%)明顯上升，8～12歲尤其明顯，PCTD檢出率均>35%。

正常組3～5歲年齡段和PCTD組4～5歲年齡段均為身材矮小，PCTD組5歲年齡段低體重。身高標(biāo)準(zhǔn)差值在6歲和9歲年齡段，正常組較PCTD組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；體重標(biāo)準(zhǔn)差值在5、9、11和14歲年齡段，正常組較PCTD組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要說(shuō)明的是，鑒于其他組甲狀腺功能正常，B超有異常描述，異質(zhì)性比較大，故不將其身高、體重標(biāo)準(zhǔn)差值與正常組和PCTD組比較。

2.2 PCTD超聲影像特征

表1 不同年齡組兒童甲狀腺超聲PCTD的檢出情況和體格水平比較

2.2.1 甲狀腺大小 PCTD組6～14歲年齡段155例，甲狀腺腫大11例(7.1%)；正常組6～14歲年齡段302例，甲狀腺腫大14例(4.6%)。

2.2.2 甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲 PCTD組3～14歲年齡段161例，實(shí)質(zhì)回聲均勻120例(74.5%)，實(shí)質(zhì)回聲不均勻41例(25.5%)，未見網(wǎng)格狀回聲；正常組3～14歲年齡段364例，實(shí)質(zhì)回聲均勻357例(98.1%)，實(shí)質(zhì)回聲不均勻6例(1.6%)，網(wǎng)格狀回聲1例(0.3%)。

2.2.3 PCTD組囊腫描述 ①囊腫均為規(guī)則邊緣；②彌漫分布于雙葉及峽部28例(17.4%)，雙葉113例(70.2%)，右葉17例(10.5%)，左葉3例(1.9%)；③位于左葉的囊腫最大直徑1.0～8.0(2.6±1.1)mm，3例≥5 mm；位于右葉的囊腫最大直徑0.7～7.2(2.5±1.1)mm，4例≥5 mm。④囊腫內(nèi)可見點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴彗星尾征138例(85.7%)。

2.3 TSH值 正常組14例和PCTD組9例TSH>5 mIU·L-1，處于亞臨床甲狀腺功能減退。

3 討論

PCTD超聲圖像特征為多個(gè)散在分布于甲狀腺內(nèi)的小圓形、薄壁的囊性灶。既往兒童PCTD被認(rèn)為是一種少見現(xiàn)象，多為偶然發(fā)現(xiàn)[1-3]，有關(guān)兒童PCTD的發(fā)生率及相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。本文納入我院生長(zhǎng)發(fā)育門診3年間連續(xù)的572例身高偏矮、身高生長(zhǎng)速度減慢或青春期發(fā)育評(píng)估的兒童，這些兒童FT3、FT4正常，Tg-Ab、TR-Ab和TPO-Ab檢測(cè)陰性，為臨床評(píng)估后需要采取藥物干預(yù)治療前行B超安全性篩查的兒童，正常組3～5歲年齡段和PCTD組4～5歲年齡段均為身材矮小，其他年齡段平均身高標(biāo)準(zhǔn)差值處于正常范圍，總體體重標(biāo)準(zhǔn)差值在正常范圍，但HtSDS和WtSDS均在-2～0水平，說(shuō)明本研究人群從生長(zhǎng)發(fā)育水平角度還可歸類于正常兒童人群。

本文PCTD的檢出率為28.1%，說(shuō)明兒童PCTD已非少見現(xiàn)象，而是兒童期常見的甲狀腺疾病。Tamar[11]對(duì)521名3～17歲兒童進(jìn)行甲狀腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)PCTD 112例，檢出率為21.5%。就診于加拿大三級(jí)兒童醫(yī)院的兒童(因非甲狀腺指征而接受甲狀腺超聲檢查，年齡1d至17.5歲，男153名，女134名)中甲狀腺超聲異常的發(fā)生率為18.0%，其中PCTD和單發(fā)囊腫的檢出率分別為8.7%(25/287)和3.5%(10/287)[10]。日本青森、山梨和長(zhǎng)崎3個(gè)縣(4 365名3～18歲幼兒園、小學(xué)和初中兒童進(jìn)行甲狀腺超聲篩查)和福島地區(qū)兒童(4～15歲， 1 214名根據(jù)病史、觸診和實(shí)驗(yàn)室檢查排除患有甲狀腺疾病，男330名，女884名)PCTD的發(fā)生率明顯高于文獻(xiàn)[10]和[11]的報(bào)道，42.5%～58.4%兒童被檢查出有囊腫，大多數(shù)囊腫數(shù)量≥2個(gè)[12, 13]。此外，PCTD的檢出率與性別、年齡有關(guān)。本研究中女童的PCTD檢出率高于男童(31.9%vs23.6%)，與既往文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果一致[12]。7歲以后PCTD檢出率明顯升高，尤其是8～12歲開始青春期發(fā)育階段，一方面說(shuō)明PCTD是后天形成的，另一方面也提示PCTD可能與青春期發(fā)育有關(guān)。

PCTD檢出率增高的原因可能與地區(qū)門診患兒數(shù)量、年齡分布、患兒社會(huì)生態(tài)環(huán)境不同以及超聲檢查技術(shù)提高有關(guān)，也不排除存在致病風(fēng)險(xiǎn)因素(如碘攝入過(guò)多、電離輻射等)作用增強(qiáng)的影響[12, 13]。囊腫過(guò)于細(xì)小時(shí)，也會(huì)受超聲設(shè)備聲像圖清晰度影響，囊腔可不顯示，僅表現(xiàn)為稀疏的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，超聲易診斷為“砂粒樣”鈣化[15]。

盡管不同研究的PCTD發(fā)生率不同，但達(dá)成的共識(shí)是PCTD兒童的囊腫直徑以<5 mm為主[3, 10, 13]。PCTD可能是結(jié)節(jié)退化形成的包含有漿液或膠質(zhì)的囊性無(wú)回聲影，彗星尾征可能與囊腔中膠質(zhì)的存在有關(guān)，是良性囊腫的標(biāo)志，敏感度和特異度均為100%[16]。本研究85.7% PCTD囊腫中可見彗星尾征。此外，PCTD超聲表現(xiàn)多樣，囊腫的分布可為散在性或彌漫性，可雙葉同時(shí)存在或局限在單側(cè)葉。PCTD兒童甲狀腺腫大發(fā)生率(7.1%)較正常組高(4.6%)。有學(xué)者認(rèn)為多發(fā)的囊腫替代了甲狀腺原本的濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致濾泡細(xì)胞數(shù)量減少[7]。由于正常濾泡細(xì)胞數(shù)量減少，即使在碘充足的情況下，甲狀腺激素的分泌可能并不能滿足生理需求，甲狀腺激素相對(duì)缺乏，TSH分泌增多，導(dǎo)致濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)堆積，甲狀腺輕度增大。此外，Henjum等[17]的研究顯示，兒童甲狀腺容積與碘攝入量呈正相關(guān)。因此高碘飲食、PCTD和甲狀腺腫大三者之間的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

有關(guān)PCTD的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，有學(xué)者認(rèn)為成人PCTD與甲狀腺功能減退有關(guān)[7, 18]，但這個(gè)結(jié)論并未得到大樣本的臨床研究證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，僅正常組13例(3.5%)和PCTD組9例(5.6%)TSH>5 mIU·L-1，處于亞臨床甲狀腺功能減退。成人中PCTD的發(fā)生率為0.74%(28/3 783)[19]，據(jù)此推測(cè)PCTD可能隨兒童生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程自行消失，至青春期結(jié)束后，甲狀腺激素需要量減少，甲狀腺亦可能恢復(fù)正常。但對(duì)健康體檢或者其他原因發(fā)現(xiàn)的小樣本PCTD兒童進(jìn)行的隨訪研究顯示，2～4年內(nèi)多數(shù)兒童未見超聲圖像和甲狀腺功能的改變[3, 5, 10]，僅有1名兒童在發(fā)現(xiàn)PCTD的16個(gè)月后診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)[2]，并未發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性變。進(jìn)行隨訪觀察的研究文獻(xiàn)中，個(gè)別(1～2名)兒童囊腫消失[3, 5, 10]，2名兒童在隨訪時(shí)被確認(rèn)首次檢查時(shí)將血管中的偽影誤認(rèn)為是結(jié)節(jié)/囊腫[5]。提示在超聲檢查時(shí)需要仔細(xì)甄別。PCTD可能屬于良性病變，短期內(nèi)變化不明顯，少有發(fā)生甲狀腺功能異常，但其遠(yuǎn)期變化目前尚不清楚，因此需要對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有PCTD的兒童進(jìn)行隨診。

綜上，PCTD已非少見疾病，檢出率為28.1%，7歲以后兒童的檢出率明顯升高，女童檢出率高于男童，但無(wú)特異性臨床癥狀。PCTD兒童的囊腫多位于雙葉，囊腫大小多<5 mm，囊內(nèi)可見點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，伴彗星尾征。