首發(fā)為食管鱗癌的多原發(fā)癌患者臨床特征及生存分析*

文 珍， 張彥秋， 吳 蓉， 彭雪梅， 陳 彬， 冷愛民

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院， 湖南 長(zhǎng)沙 410000)

多原發(fā)癌(multiple primary malignancies，MPMs)是指同一個(gè)體的單個(gè)或多個(gè)器官、組織同時(shí)或者先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上獨(dú)立的原發(fā)性惡性腫瘤[1]。自1889年 Billroth 首次對(duì)1例外耳上皮癌切除術(shù)后發(fā)生胃癌的病例進(jìn)行了報(bào)道以來，多原發(fā)癌得到了越來越多的關(guān)注。Warren和Gates通過回顧性分析總結(jié)1259例多原發(fā)癌患者的臨床資料后，首次提出了關(guān)于多原發(fā)癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

近年，多原發(fā)癌的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)。然而，由于多原發(fā)癌病因及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，以及腫瘤患者臨床特征的差異性，臨床上對(duì)多原發(fā)癌的診治仍存在較大問題。多原發(fā)癌的漏診和誤診，不但會(huì)延誤患者病情使其錯(cuò)過最佳的診治時(shí)機(jī)，而且會(huì)影響患者的預(yù)后，降低其生存質(zhì)量。所以，進(jìn)一步開展多原發(fā)癌的研究，對(duì)于提高臨床診治水平及改善腫瘤患者預(yù)后具有重要的意義。

由于多種影響因素的共同作用，多原發(fā)癌的發(fā)生及分布情況在不同的地區(qū)各有異同。歐美國(guó)家多原發(fā)癌以乳腺癌、結(jié)直腸癌等偏多[3]，而日本和韓國(guó)則以消化道腫瘤居多，其中又以胃癌為首[4]。多項(xiàng)研究顯示，消化道器官是我國(guó)多原發(fā)惡性腫瘤常見的發(fā)病部位[5]。

近20年里，食管癌在全球惡性腫瘤中發(fā)病率位居第8、死亡率位居第6。中國(guó)作為食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家，每年新發(fā)食管癌病例數(shù)高達(dá)47.8萬例，每年也大約有37.5萬人死于食管癌[6]。在我國(guó)，食管癌中90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，食管鱗癌(esophageal squamous cell cancer，ESCC)是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，雖然總體預(yù)后較差，但疾病不同階段的患者預(yù)后差別極大。中晚期食管鱗癌患者5年生存率雖僅15%左右，但早期患者5年生存率可高達(dá)90%以上[7]。作為食管癌的一種特殊類型，多原發(fā)食管癌包括各原發(fā)病灶均在食管以及發(fā)生于食管外其他器官組織的原發(fā)性惡性腫瘤。由于各原發(fā)腫瘤病理類型不同，預(yù)后也不盡相同。多原發(fā)癌的發(fā)生在一定程度上影響食管癌的治療方式選擇及治療效果，因此，在對(duì)食管癌進(jìn)行診治時(shí)，密切關(guān)注多原發(fā)癌顯得尤為重要。

目前，關(guān)于食管鱗癌患者再發(fā)多原發(fā)癌的病例仍然缺乏大樣本病例研究，既往病案報(bào)道限于病例數(shù)量較少難以進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)分析。雖有較多關(guān)于多原發(fā)食管癌的大數(shù)據(jù)研究，但對(duì)于首發(fā)癌為食管鱗癌后發(fā)生多原發(fā)癌患者的具體研究鮮有報(bào)道。本研究的目的是基于SEER數(shù)據(jù)庫大量的數(shù)據(jù)，分析ESCCFPM患者的臨床特征并探討影響其預(yù)后的相關(guān)因素，提高臨床醫(yī)師對(duì)多原發(fā)食管癌的認(rèn)識(shí)，以期提高醫(yī)療診治水平，減少對(duì)多原發(fā)癌的漏診和誤診，改善患者預(yù)后。本文對(duì)大樣本的研究，也可為我國(guó)今后的類似研究提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

基于SEER數(shù)據(jù)庫，使用客戶端SEER Stat(8.3.6)下載所需的患者資料?？紤]SEER數(shù)據(jù)庫于2004年對(duì)一些腫瘤變量信息進(jìn)行了更新及擴(kuò)增，使得研究數(shù)據(jù)更加豐富。同時(shí)為保證一定隨訪時(shí)間，本研究選取2004年1月1日至最近更新到的2016年12月31日的數(shù)據(jù)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)每一個(gè)腫瘤必須是由組織病理學(xué)證實(shí)為惡性；(2)每一個(gè)腫瘤有各自的病理形態(tài)，在位置上必須是分開和獨(dú)立的；(3)必須排除可疑的轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌。1961年Meortel又根據(jù)兩癌間隔時(shí)間，將多原發(fā)癌分為同時(shí)性多原發(fā)癌(兩癌間隔時(shí)間≤6個(gè)月)和異時(shí)性多原發(fā)癌(兩癌間隔時(shí)間﹥6個(gè)月)，從而成為國(guó)際上MPMs診斷與分類的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究根據(jù)診斷第二腫瘤距離食管鱗癌時(shí)間間隔是否大于六個(gè)月將多原發(fā)癌分為同時(shí)性多原發(fā)癌(synchronous primary malignancy)及異時(shí)性多原發(fā)癌(metachronous primary malignancy)，對(duì)于出現(xiàn)3個(gè)原發(fā)灶及以上病例者第二原發(fā)癌和首發(fā)食管鱗癌之間的時(shí)間間隔被用來確定它是同時(shí)性還是異時(shí)性的。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床資料缺失或不完整，比如病理分級(jí)、TNM分期、生存狀況、生存時(shí)間等；(2)食管鱗癌不是作為首發(fā)癌；(3)不是通過病理組織學(xué)確診；(4)存活時(shí)間小于1月或者未知；(5)隨訪情況不明；(6)尸檢或死亡證明報(bào)告的患者。本研究納入的研究變量包括確診年齡、人種、性別、病理分級(jí)、TNM分期、原發(fā)腫瘤位置、多原發(fā)癌部位、首發(fā)癌治療情況(手術(shù)、放療、化療)、生存時(shí)間、生存狀態(tài)。經(jīng)過篩選，最后總共納入540名患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0及 Rstudio(R-3.4.0)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組均符合正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)以t檢驗(yàn)(Student’st.test)來檢驗(yàn)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，否則以Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)數(shù)資料采用%表示及χ2檢驗(yàn)差異的顯著性，兩組分類資料的分析比較，以卡方檢驗(yàn)(Chi—squaredtest)或者Fisher精確檢驗(yàn)(Fisher’Sexacttest)進(jìn)行，使用Kaplan-Meier法作生存預(yù)后分析，并繪制生存曲線，建立多因素Cox回歸模型分析ESCCFPM患者的相關(guān)預(yù)后因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征

根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入了符合條件的540例ESCCFPM患者，其中男性350例(64.8%)，女性190例(35.2%)，男女比1.8:1?！?0歲組159例(29.4%)，61～80歲組338例(62.6%)，>80歲組43例(8.0%)。由于SEER數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)主要來源于美國(guó)本土，因此本研究中白人在人數(shù)上占有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，位居第一為326例(60.4%)，黑人在數(shù)量上排列第二為150例(27.8%)，而其他包括亞洲人種在內(nèi)的僅有64例(11.8%)。ESCCFPM中食管鱗癌患者病理組織學(xué)分級(jí)為G2和G3級(jí)的患者為絕大多數(shù)有407例，且食管鱗癌好發(fā)部位仍以胸部中、下三分之一段為主。本研究中雙原發(fā)癌患者491例(90.9%)，三原發(fā)癌患者42例 (7.8%)，四原發(fā)癌7例(1.3%)。其中，同時(shí)性多原發(fā)癌患者245例，異時(shí)性多原發(fā)癌患者295例。首發(fā)食管鱗癌患者主要采用手術(shù)、放化療三種治療方式。其中，非手術(shù)治療401例(74.3%)，手術(shù)者139例(25.7%)。手術(shù)同時(shí)進(jìn)行了淋巴結(jié)切除患者有120例。行放療患者402例(74.4%)，接受化療患者406例(75.2%，表1)。

Tab. 1 Characteristics of 540 ESCCFPM patients [% (n)]

2.2 發(fā)病部位

540例ESCCFPM患者共計(jì)發(fā)生于596個(gè)部位。發(fā)生部位較多依次為：呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖道、泌尿道、胸部(含胸腺和胸膜間皮瘤)、血液系統(tǒng)、甲狀腺和皮膚；同時(shí)性組前三位依次為：呼吸系統(tǒng)(38.3%)、消化系統(tǒng)(36.7%)和泌尿系統(tǒng)(6.8%)；異時(shí)性癌組前三位依次為：呼吸系統(tǒng)(35.8%)、消化系統(tǒng)(34.0%)和生殖系統(tǒng)(12.7%，表2)。

Tab. 2 Distribution of MPMs associated with ESCC [% (n)]

2.3 單因素預(yù)后分析

540例ESCCFPM患者總生存時(shí)間為1～154月，中位生存時(shí)間36月。1年、3年和5年的總生存率分別為75.9%、50.4%和38.9%。單因素生存分析結(jié)果顯示：食管鱗癌確診時(shí)年齡(P<0.01, 圖 1A)、種族(P=0.059, 圖1C)、多原發(fā)癌發(fā)病間隔分組(P<0.01，圖1D)、多原發(fā)癌數(shù)目(P=0.039，圖 1E)、手術(shù)治療(P=0.00021, 圖1H)、淋巴結(jié)切除(P<0.01, 圖1F)、放療(P<0.01, 圖1G)及化療(P=0.00021, 圖1I)是影響ESCCFPM患者總生存期的預(yù)后因素。

2.4 多因素預(yù)后分析

將ESCCFPM患者生存時(shí)間作為時(shí)間變量，生存死亡作為狀態(tài)變量，以死亡(Y=1)為事件，將本研究中可能對(duì)ESCCFPM有影響的因素作為協(xié)變量，納入 COX 回歸分析中，使用向前 LR 的方法輸出 COX 回歸方程，HR 及 HR 的 95%CI，輸出結(jié)果“reference”為參照組，詳見表3(P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)?！癏R”是相對(duì)危險(xiǎn)度，當(dāng)HR>1時(shí)，提示暴露因素是陽性事件發(fā)生的促進(jìn)因素，當(dāng)HR<1時(shí)，提示暴露因素是陽性事件發(fā)生的阻礙因素。如表所示：年齡在61～80區(qū)間患者的死亡率是年齡≤60的1.305倍95%CI(1.036-1.645)、年齡>80患者的死亡率是年齡≤60的2.349倍95%CI (1.614-3.421)、黑色人種的死亡率是白種人的 1.321倍95%CI(1.046-1.667)、食管鱗癌T4期患者的死亡率是T1期患者的2.103倍95%CI(1.486- 2.997)、異時(shí)性多原發(fā)癌組的患者死亡率是同時(shí)性多原發(fā)癌組的0.216倍95%CI(0.172-0.271)、三原發(fā)癌患者的死亡率是雙原發(fā)癌患者的0.597倍95%CI(0.043-0.884)、行手術(shù)治療患者的死亡率是未行手術(shù)的0.578倍95%CI(0.338-0.987)、行放療患者的死亡率未行放療的0.587倍95%CI(0.434-0.796)。也就是說，分組為異時(shí)性的多原發(fā)癌、手術(shù)及放療為影響ESCCFPM患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，而年齡>60、黑色人種、食管鱗癌T4分期是影響ESCCFPM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Fig. 1 OS for patients with ESCCFPM stratified by (A) age; (B) 8th AJCC T stage; (C) Race; (D) Time of occurrence; (E) Carcinoma number; (F) lymph nodes dissection (G) radiotherapy; (H) Surgery; (I) Chemotherapy

3 討論

食管鱗癌(esophageal squamous cell cancer, ESCC)伴發(fā)其他器官部位的多原發(fā)癌是一種常見的臨床現(xiàn)象，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率在9.5%～21.9%[8]。由于多原發(fā)癌的腫瘤類型不一，預(yù)后也不盡相同。多原發(fā)癌的存在一定程度影響著食管鱗癌的治療策略及效果。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“SEER數(shù)據(jù)庫”是北美最具代表性的大型腫瘤登記注冊(cè)數(shù)據(jù)庫之一，包含了美國(guó)18個(gè)州地區(qū)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，覆蓋了大約28%的美國(guó)人口，記錄了腫瘤患者的人口學(xué)特征、腫瘤特征及生存預(yù)后數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)可信度高，為臨床醫(yī)師及科研工作者提供了系統(tǒng)的證據(jù)支持和寶貴的第一手臨床資料[9]。本研究選取該數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)來源進(jìn)行分析的結(jié)論也相對(duì)可靠。食管鱗癌在男性患者中發(fā)病率更高，本研究同樣發(fā)現(xiàn)多原發(fā)癌患者中男性人數(shù)明顯多于女性。這可能與男性患者暴露與更多的致癌危險(xiǎn)因素相關(guān)。本研究中大部分患者首發(fā)癌確診年齡在61～80歲之間。提示處于此年齡段的食管鱗癌患者應(yīng)當(dāng)積極復(fù)查，時(shí)刻警惕多原發(fā)癌的發(fā)生。本研究中高齡患者相對(duì)于低齡患者預(yù)后更差，考慮與高齡患者基礎(chǔ)疾病多，且抵抗力及所受危險(xiǎn)因素暴露時(shí)間長(zhǎng)于年輕患者有關(guān)。雖然目前沒有研究表明種族與食管鱗癌后多原發(fā)癌的發(fā)生有關(guān)，但本文發(fā)現(xiàn)黑人患者相對(duì)于白人患者總生存率較低。由于數(shù)據(jù)中黑人人數(shù)少，結(jié)論可靠性需進(jìn)一步證實(shí)。

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院的Li和Lin等[10]報(bào)道，食管鱗癌發(fā)生于上，中胸段占病變部位的66.67%。本研究發(fā)現(xiàn)無論同時(shí)性還是異時(shí)性多原發(fā)癌，其食管鱗癌的病變部位主要位于胸中、下段，與Chen等[11]報(bào)道一致。王肖飛等[12]發(fā)現(xiàn)，下段食管癌患者第二原發(fā)癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低。本研究暫未發(fā)現(xiàn)食管鱗癌發(fā)病部位與多原發(fā)癌患者預(yù)后相關(guān)，腫瘤位置與患者預(yù)后的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

Tab. 3 Univariate andmuItivariate anaIysis of prognosis of ESCCFPM

腫瘤的分化水平是評(píng)價(jià)腫瘤惡性程度的一個(gè)重要指標(biāo)，分化程度越低的腫瘤其疾病進(jìn)展速度越快。本研究高分化食管鱗癌患者最少，僅有37例、分化程度為中分化食管癌病例數(shù)最多為225例、低分化者180例、未分化者98例，并未發(fā)現(xiàn)食管鱗癌的分化程度與患者預(yù)后之間的相關(guān)性，可能與本研究中有較多未分化患者導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差有關(guān)。TNM分期是可以預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的有效工具。有研究顯示，食管癌T分期與患者預(yù)后顯著相關(guān)[13]。本研究中，T1期病例數(shù)162例(30.0%)，T2期65例(12.0%)，T3期165例(30.6%)，T4期病例數(shù)僅56例(10.4%)，未明確具體分期者93例(17.0%)。單因素生存分析發(fā)現(xiàn)T4期與較差的預(yù)后相關(guān)，可能與該部分患者腫瘤浸潤(rùn)較深，被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已經(jīng)發(fā)生了侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)。大部分多原發(fā)癌患者首發(fā)癌診斷在較為早期階段，N0期患者占總?cè)藬?shù)的49.6%(268/540)，M0期患者占比更是高達(dá)84.1%(454/540)。但本研究中未見T0及Tis期患者，確診時(shí)有淋巴結(jié)侵犯的患者人數(shù)也高達(dá)272例(50.4%)。這一方面揭示了早期診斷的患者預(yù)后良好，能獲得更高的生存期，從而其發(fā)生多原發(fā)癌能更多地被隨訪,另一方面也說明了食管癌早期確診的難度。

本研究中，雙原發(fā)癌患者有491例(90.9%)，三原發(fā)癌患者42例(7.8%)，四原發(fā)癌患者僅7例(1.3%)，暫無五原發(fā)癌及以上病例。同時(shí)性多原發(fā)癌組中未見四原發(fā)癌的病例。通常意義上，多原發(fā)癌的存在被認(rèn)為與食管癌的不良預(yù)后有關(guān)。然而，Baba[14]等發(fā)現(xiàn)，雖然食管同時(shí)性多原發(fā)癌的生存期明顯短于食管單一癌患者，但異時(shí)性多原發(fā)癌預(yù)后與食管單一癌患者相似。本研究單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，異時(shí)性多原發(fā)癌患者相比于同時(shí)性患者有更好的預(yù)后，與文獻(xiàn)報(bào)道[15]相符。以上情況出現(xiàn)的原因可能有：(1)同時(shí)性多原發(fā)癌患者在短時(shí)間內(nèi)遭受多個(gè)原發(fā)腫瘤的打擊，機(jī)體基礎(chǔ)情況差，難以承受有效的臨床治療。(2)異時(shí)性多原發(fā)癌在確診時(shí)，首發(fā)癌往往已經(jīng)得到一定程度的控制甚至治愈。(3)有腫瘤病史的患者再發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無病史者，臨床醫(yī)生對(duì)異時(shí)性多原發(fā)癌的識(shí)別及治療方面可能要優(yōu)于同時(shí)性多原發(fā)癌。本研究540例ESCCFPM患者總生存期為1～154月，1年、3年和5年的總生存率分別為75.9%、50.4%和38.9%，整體預(yù)后情況較好，可能與本研究中異時(shí)性多原發(fā)癌患者多于同時(shí)性多原發(fā)癌有關(guān)。

食管癌后發(fā)生第二原發(fā)癌最常見的部位是上消化道及呼吸系統(tǒng)[16]，這與本研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果基本一致。該現(xiàn)象的可能解釋為這些部位屬纖毛柱狀或復(fù)層鱗狀上皮且暴露于共同的致癌危險(xiǎn)因素，如煙酒及各種物理、化學(xué)刺激等，導(dǎo)致局部“區(qū)域癌化”，最終發(fā)生多個(gè)位于該區(qū)域的原發(fā)腫瘤[17]。

在過去的幾十年中，外科技術(shù)和治療方式的進(jìn)步已使接受食管癌切除術(shù)的患者的5年總生存率從14.4%提高到46.3%[18]。本研究雖僅25.7%的多原發(fā)癌患者對(duì)首發(fā)食管鱗癌進(jìn)行了手術(shù)治療，但生存分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療與更好的總生存期密切相關(guān)。手術(shù)可直接切除腫瘤病灶，防止腫瘤的浸潤(rùn)及擴(kuò)散。Otowa，Y.等[19]通過分析比較273例多原發(fā)食管鱗癌患者與單一食管鱗癌患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)二者的總生存率無明顯差異，且行手術(shù)切除的異時(shí)性多原發(fā)癌患者預(yù)后明顯好于未行手術(shù)者。Lee等的研究[8]提示在選擇的病例中對(duì)食管癌伴發(fā)多原發(fā)癌行病灶切除是可行的，并且預(yù)后良好。然而，有研究顯示接受手術(shù)治療的多原發(fā)食管癌患者術(shù)后死亡率相對(duì)較高(8.5～9.3%)[1]。關(guān)于多原發(fā)癌是否能行手術(shù)治療需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者情況具體分析。

由于多原發(fā)癌外科手術(shù)操作的復(fù)雜性及多種并發(fā)癥的高發(fā)性，放化療被視為一種可靠的非手術(shù)策略。Shirai K等[20]發(fā)現(xiàn)行放療的食管癌多原發(fā)患者的預(yù)后主要取決于腫瘤的臨床分期，而不取決于多原發(fā)癌的存在與否，放射療法對(duì)食管癌多原發(fā)癌患者是安全且有效的。Shinoto M等[21]報(bào)道了同時(shí)性頭頸癌和食管癌患者行放化療治療與較低死亡率相關(guān)。本研究中74.4%患者進(jìn)行了放射治療，75.2%進(jìn)行了化學(xué)治療。接受放化療的患者與未進(jìn)行放化療者相比前者有更好預(yù)后，且放療是影響ESCCFPM患者的獨(dú)立保護(hù)性因素?；瘜W(xué)療法與放射療法相結(jié)合可殺傷腫瘤細(xì)胞，消除轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移病灶，從而帶來生存益處。然而，相反的研究發(fā)現(xiàn)接受放化療的食管鱗癌患者相比未接受者發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。放化療增加食管鱗癌患者發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能與放化療中的化學(xué)試劑和放射性離子有關(guān)，這些物質(zhì)多能誘導(dǎo)基因發(fā)生突變、降低個(gè)體免疫功能從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。多原發(fā)癌的治療具有挑戰(zhàn)性，不僅僅是因?yàn)閷?duì)其認(rèn)識(shí)的不足，更重要的是在不同治療方式的決策及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上難以取得平衡。

盡管SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)得到的臨床數(shù)據(jù)量大并且質(zhì)量較高，但是由于種族、生活環(huán)境以及醫(yī)療條件的差別，由此得到的結(jié)論能否適用于我國(guó)尚存在爭(zhēng)議，整合國(guó)內(nèi)醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行多中心統(tǒng)計(jì)分析是下一步的研究方向。其次，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫的二次分析，在選取變量方面比較受限，因而對(duì)結(jié)論的驗(yàn)證能力較差。而且，SEER數(shù)據(jù)庫本身具有一定的局限性，它未納入如個(gè)人史、家族史、環(huán)境等可能影響多原發(fā)癌發(fā)生發(fā)展的因素而可能會(huì)造成偏倚。第三，盡管數(shù)據(jù)庫收錄了放化療信息，但放/化療僅被描述為是，否或未知，且放化療的次序、時(shí)間、具體的劑量、具體的方案均未記載，這也可能會(huì)造成偏倚。第四，本研究納入的病例數(shù)雖有540例，但數(shù)據(jù)量仍較少，得到的結(jié)論可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。第五，本研究對(duì)食管鱗癌外的其他多原發(fā)癌臨床特征分析較少，對(duì)于不同多原發(fā)癌之間的影響未深入探討，這也是今后需要努力的方向。

綜上，近年來，鑒于現(xiàn)代醫(yī)療診治水平的提高及就醫(yī)情況的改善，腫瘤患者擁有更長(zhǎng)的生存期，因此,多原發(fā)癌的發(fā)病率也不斷提升。但由于多原發(fā)癌病因、發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性以及腫瘤患者臨床特征的差異性,臨床對(duì)多原發(fā)癌的認(rèn)識(shí)及診治仍存在很大不足。美國(guó)ESCCFPM患者,男性多于女性,發(fā)生兩個(gè)原發(fā)性癌癥的病例多見，再發(fā)的原發(fā)性腫瘤多累及呼吸、消化系統(tǒng)。對(duì)于年齡在61～80歲的ESCCFPM患者加強(qiáng)呼吸及消化道腫瘤的篩查可能有助于早期確診多原發(fā)癌。生存分析顯示：食管鱗癌確診時(shí)年齡、種族、T分期、多原發(fā)癌發(fā)病間隔分組、多原發(fā)癌數(shù)目、手術(shù)及放療是影響ESCCFPM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然該數(shù)據(jù)庫來源于美國(guó)，本研究亦未結(jié)合國(guó)內(nèi)醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行多中心統(tǒng)計(jì)分析對(duì)比，故該結(jié)論能否適用于我國(guó)尚存在爭(zhēng)議，但可為我國(guó)今后的類似研究提供參考和借鑒。