產(chǎn)后抑郁癥病人靜息態(tài)鏡像體素等位功能連接改變的研究

左斌 楊香琴 劉歷 朱靈梅

產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression, PPD）在產(chǎn)褥期發(fā)病，臨床特征主要包括抑郁、悲傷、哭泣、內(nèi)疚、失眠、煩躁，嚴(yán)重者甚至?xí)凶詺?、殺人傾向。PPD 的發(fā)病率可高達(dá)10%~15%，且約有50%的PPD 病人未得到診斷[1]。PPD 可能會(huì)對產(chǎn)婦和嬰兒有很多嚴(yán)重影響，但其潛在的神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。有文獻(xiàn)[2]報(bào)道產(chǎn)后抑郁癥PPD 病人的背外側(cè)前額葉、前扣帶回、杏仁核、海馬等多個(gè)腦區(qū)活動(dòng)減低，皮質(zhì)-皮質(zhì)和皮質(zhì)邊緣連接性減低；PPD 病人的擴(kuò)散張量成像上可見丘腦和胼胝體受損，且與愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（Edinburgh Postpartum Depression Scale,EPDS）評分呈負(fù)相關(guān)，其中胼胝體是連接雙側(cè)大腦半球的關(guān)鍵區(qū)域。也有研究[3-5]報(bào)道，鏡像體素等位功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）技術(shù)可用于分析大腦雙側(cè)半球間的鏡像體素功能連接情況，其可廣泛用于多種精神、神經(jīng)疾病的研究。本研究首次嘗試使用VMHC 技術(shù)研究PPD 病人在靜息態(tài)下的大腦半球間功能連接的改變，并分析其與臨床癥狀可能存在的關(guān)聯(lián)性，旨在為PPD 可能的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2019 年1—8 月在重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科生產(chǎn)并患有PPD 的病人35 例。同期，納入40 名健康產(chǎn)婦作為對照組。2 組均在影像采集前1 h 完成EPDS 評定。PPD 病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡21~38 歲；②分娩后4 周內(nèi)出現(xiàn)PPD 癥狀，且未接受規(guī)范治療；③PPD 經(jīng)由2 名神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師根據(jù)第五版精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-V)、第三版中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；④EPDS 評分≥13。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①21~38 歲；②產(chǎn)后4 周內(nèi)；③EPSDS 評分<3。2 組排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管病、代謝疾病、頭部外傷、意識喪失病史或精神疾病史；②藥物濫用或依賴；③MRI 檢查禁忌證及常規(guī)MRI 檢查發(fā)現(xiàn)器質(zhì)異常者。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）評估所有受試對象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集 采用Philips Achieva 3.0 T MR 設(shè)備，8 通道頭線圈。掃描范圍顱頂至顱底。高分辨T1WI 參數(shù)：TR/TE 8.2 ms/3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角 12°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚 1 mm，層間距 0，層數(shù) 115。血氧水平依賴（BOLD）序列：TR/TE 2 000 ms/40 ms，翻轉(zhuǎn)角 90°，空間分辨率 64 mm×64 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，體素 3.75 mm×3.75 mm×4.0 mm，層間距 0，層數(shù)32 層，掃描幀數(shù)200。

1.3 圖像處理 使用基于SPM8 的靜息態(tài)功能MRI 數(shù)據(jù)處理助手（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF）和REST 數(shù)據(jù)處理助手進(jìn)行功能圖像預(yù)處理。該過程包括:時(shí)間校正，頭動(dòng)校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化，灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液分割，空間平滑，去線性漂移，濾波（0.01～0.08 Hz）處理，去除包括6 個(gè)頭部運(yùn)動(dòng)參數(shù)、全局平均值、白質(zhì)和腦脊液等協(xié)變量。使用REST 軟件計(jì)算體素水平的VMHC值，即每個(gè)體素校正后的時(shí)間序列與對側(cè)大腦半球鏡像對稱的體素的時(shí)間序列之間的Pearson 相關(guān)系數(shù)（Fisher Z 變換），生成 VMHC 圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，2組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2 組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。在 REST 軟件中采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析2 組間全腦體素水平VMHC 差異，采用FDR 進(jìn)行多重比較校正。對差異腦區(qū)的VMHC 值與年齡、病程、EPDS 評分等行Pearson 相關(guān)性分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PPD 組和對照組間臨床資料比較 35 例PPD病人病程為 11~28 d，平均（20.34±4.81）d。2 組間臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。PPD組的HAMD 評分、EPDS 評分均高于健康對照組（均P<0.05），見表 1。

表1 2 組間臨床資料比較

2.2 2 組間VMHC 值比較 健康對照組的全腦VMHC 值為 0.57±0.07，PPD 病人的全腦 VMHC 值為0.56±0.08，2 組間全腦VMHC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.572，P=0.284）；但 PPD 組雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉（X，Y，Z＝±3，34，50，105 個(gè)體素）、背側(cè)前扣帶回（X，Y，Z＝±7，35，32，121 個(gè)體素）、眶額葉（X，Y，Z＝±3，31，-23，95 個(gè)體素）的 VMHC 值均低于對照組（見圖 1，表2）。與健康對照組相比，病人組無腦區(qū)VMHC升高。

圖1 PPD 組與健康對照組VMHC 圖分析。藍(lán)色區(qū)域表示PPD 組背內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回、眶額葉皮質(zhì)的VMHC值均低于健康對照組（FDR 校正）。藍(lán)色條帶表示t 值。

表2 2 組間VMHC 差異腦區(qū)

2.3 PPD 病人VMHC 值與EPDS 評分的相關(guān)性分析 PPD 病人的背內(nèi)側(cè)前額葉VMHC 值與EPDS 評分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.403，P＝0.016）（圖 2）。3 個(gè)腦區(qū)的VMHC 數(shù)值與年齡（r=-0.125、-0.116、-0.152）、病程（r=-0.004、-0.013、-0.003）均無相關(guān)性（均 P>0.05），背側(cè)前扣帶回、眶額葉的VMHC 值與EPDS 評分（r=-0.108、-0.087）均無相關(guān)性（均 P>0.05）。

圖2 PPD 病人組VMHC 與EPDS 評分相關(guān)分析圖。PPD病人組背內(nèi)側(cè)前額葉VMHC 值與EPDS 值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.403，P=0.016）。

3 討論

目前關(guān)于PPD 發(fā)病機(jī)制與雙側(cè)大腦半球間的功能連接的關(guān)聯(lián)情況尚不清楚。有研究[6]顯示雙側(cè)半球間的功能連接反映了雙側(cè)半球間功能活動(dòng)的同步性和信息交換、整合情況，是能夠反映大腦內(nèi)在結(jié)構(gòu)和功能的最有力的特征之一。雙側(cè)大腦半球的VMHC 作為大腦最重要的功能性特征，可用于探索雙側(cè)半球的功能連接情況[3]。目前與PPD 相關(guān)的雙側(cè)半球間功能連接研究很少, 尚不能確定其在PPD 神經(jīng)機(jī)制中的作用。本研究嘗試采用靜息態(tài)VMHC 技術(shù)探究PPD 的病理機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)PPD 病人背內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、眶額葉皮質(zhì)的VMHC 值較正常對照顯著降低，且PPD 病人的背內(nèi)側(cè)前額葉VMHC 平均值與EPDS 評分呈負(fù)相關(guān)，表明PPD 病人雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、眶額葉皮質(zhì)之間功能連接異常，其中背內(nèi)側(cè)前額葉可能在PPD 的病理機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

背內(nèi)側(cè)前額葉參與整合內(nèi)外部信息、情緒整合和情景記憶提取，與情緒反應(yīng)的自愿、自動(dòng)控制和重新評估有關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)PPD 病人背內(nèi)側(cè)前額葉的VMHC 低于對照組，表明雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉之間功能連接受損，同步活動(dòng)異常、交流減弱、協(xié)同失衡。一項(xiàng)任務(wù)態(tài)的研究[8]結(jié)果表明，PPD 病人的背內(nèi)側(cè)前額葉對負(fù)性面孔的反應(yīng)活性降低，而且與對嬰兒敵意的增加有關(guān)。PPD 病人背內(nèi)側(cè)前額葉活動(dòng)減弱可能表現(xiàn)為意識減退和對情緒刺激的反應(yīng)減弱。此外，PPD 病人背內(nèi)側(cè)前額葉-杏仁核功能連接減低，提示前額葉皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)環(huán)路異常，無法進(jìn)行充分的情緒評估和情緒調(diào)節(jié)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PPD病人背內(nèi)側(cè)前額葉平均VMHC 值與EPDS 評分呈負(fù)相關(guān)，我們推測可能是背外側(cè)前額葉活動(dòng)減弱、皮質(zhì)-邊緣環(huán)路受損、雙側(cè)背外側(cè)前額葉間功能連接受損，三者共同作用導(dǎo)致病人對刺激的敏感性減弱，額葉皮質(zhì)無法有效評估刺激、控制情緒，尤其是對負(fù)面情緒的抑制作用減弱，且雙側(cè)大腦半球間協(xié)同、代償功能異常，從而導(dǎo)致抑郁癥狀。

背側(cè)前扣帶回在情緒輸入到思考后反應(yīng)選擇的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中起著重要作用，并與情緒判斷和移情有關(guān)[9-11]；而前扣帶回可調(diào)節(jié)監(jiān)控沖突，并傳遞信號到額葉高級皮質(zhì)。在本研究中，PPD 病人較正常產(chǎn)婦的背側(cè)前扣帶回VMHC 值減低，且PPD 病人前額葉功能異常導(dǎo)致對負(fù)性情緒的抑制功能減弱，對前扣帶回功能的抑制減弱，從而加重抑郁程度。張等[12]采用獨(dú)立成分分析法發(fā)現(xiàn)了重度抑郁癥病人雙側(cè)前扣帶回激活異常。另外一項(xiàng)PET 研究[13]顯示，PPD病人前扣帶回5-羥色胺（5HT1A）受體結(jié)合減少，前扣帶回的突觸后5HT1A 受體可調(diào)節(jié)情緒相關(guān)神經(jīng)回路，5HT1A 受體結(jié)合減少使得PPD 相關(guān)的焦慮、抑郁調(diào)節(jié)能力減弱。因此，5HT1A 受體的減少可能會(huì)抑制精神健康所必需的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制。研究[14-15]顯示PPD 病人的背側(cè)前扣帶回靜息態(tài)活動(dòng)減弱，當(dāng)其看到自己的嬰兒哭喊和苦惱面孔時(shí)也表現(xiàn)該部位的活動(dòng)減弱。本研究的發(fā)現(xiàn)為雙側(cè)背側(cè)前扣帶回之間的同步活動(dòng)異常提供了有力證據(jù)。

眶額葉皮質(zhì)參與情緒抑制的調(diào)節(jié)和情緒影響的決策，還能夠調(diào)節(jié)防御性、情緒性和獎(jiǎng)賞導(dǎo)向性的行為和內(nèi)臟反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)PPD 病人眶額葉皮質(zhì)的VMHC 值降低，表明PPD 病人雙側(cè)眶額葉之間功能連接減弱，大腦半球間同步活動(dòng)受損。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，PPD 和抑郁癥病人的眶額葉活動(dòng)減弱與抑郁嚴(yán)重程度成反比。與背側(cè)前額葉的改變類似，眶額葉活動(dòng)減弱會(huì)出現(xiàn)在對自己嬰兒哭聲和苦惱面孔的反應(yīng)中[15]。與健康對照組相比，產(chǎn)后抑郁病人眶額葉皮質(zhì)的5-HT1A 受體結(jié)合量降低[13]。結(jié)合以往發(fā)現(xiàn)的眶額葉功能異常，我們的發(fā)現(xiàn)可能是對PPD 病人決策易受不利影響的更進(jìn)一步解釋。

本研究尚存在以下不足：①樣本量相對較小，這可能會(huì)限制研究結(jié)果的可信度和可重復(fù)性；②雖然靜息態(tài)鏡像等位功能連接技術(shù)已經(jīng)在多種疾病中廣泛采用，但由于大腦不是完全對稱的，鏡像等位功能連接技術(shù)存在一定程度的技術(shù)限度，可能會(huì)影響研究結(jié)果；③VMHC 分析的結(jié)果雙側(cè)半球是一樣的，這也限制了其解釋能力；④本研究是基于體素水平的分析，而采用基于節(jié)點(diǎn)的VMHC 分析可進(jìn)一步探討關(guān)鍵腦區(qū)的功能活動(dòng)異常及可能的致病機(jī)制。

綜上所述，經(jīng)過分析PPD 病人靜息態(tài)BOLD 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PPD 病人雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回和眶額葉的VMHC 減低，且PPD 組背內(nèi)側(cè)前額葉的VMHC 與EPDS 評分呈負(fù)相關(guān)，PPD 病人多個(gè)腦區(qū)的雙側(cè)大腦半球間存在同步活動(dòng)、協(xié)同作用的異常，本研究為雙側(cè)大腦半球之間的功能連接異常參與PPD 的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了新的證據(jù)。