基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究造成缺血特異性狹窄的斑塊特征

張曉蕾 張?jiān)?唐春香 侯陽(yáng) 鄭敏文 張佳胤 張波 張代民 徐磊 胡秀華 王怡寧0 楊健 劉輝 張龍江

有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography, ICA）測(cè)定的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是診斷冠狀動(dòng)脈特異性狹窄病變引起血流動(dòng)力學(xué)異常的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，F(xiàn)FR 值可較精確地反映心肌缺血的程度[2]，臨床上常以FFR≤0.80作為指導(dǎo)介入治療及預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)[3]。近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）已經(jīng)成為診斷穩(wěn)定性冠心?。╟oronary artery disease,CAD）的重要檢查方法，基于CCTA 的無(wú)創(chuàng)性FFR（FFR derived from CCTA，F(xiàn)FRCT）應(yīng)用越來(lái)越廣泛。研究[4-6]證實(shí)FFRCT診斷缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄有較高的準(zhǔn)確性、敏感性及特異性，且與作為金標(biāo)準(zhǔn)的有創(chuàng)FFR 的一致性較高。隨著技術(shù)進(jìn)展，進(jìn)一步評(píng)估不良斑塊特征并且量化斑塊的血流動(dòng)力學(xué)特征已成為可能[7]。然而，越來(lái)越多的研究[8]發(fā)現(xiàn)管腔狹窄程度與心肌缺血之間存在不匹配現(xiàn)象，約一半以上的阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病并不會(huì)引起心肌缺血，而非阻塞性病變也可以導(dǎo)致心肌缺血。有研究[9]表明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特征可能是管腔狹窄與局部心肌缺血之間不匹配的原因，對(duì)病變結(jié)構(gòu)、斑塊特征和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，有利于識(shí)別易損斑塊且可以提高對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性能。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）方法作為一種分析心血管疾病結(jié)局和臨床決策的高效方法，用于預(yù)測(cè)斑塊所致缺血性狹窄的多中心研究還比較少。因此，本研究擬采用ML 方法探討造成冠狀動(dòng)脈缺血特異性狹窄病變的斑塊特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為中國(guó)多中心FFRCT研究的子研究?；仡櫺约{入2015 年5 月1 日—2019 年1 月1 日期間11 個(gè)醫(yī)療中心上傳至核心實(shí)驗(yàn)室的467 例CAD 或擬診為CAD 的病人數(shù)據(jù)資料，包括病變血管、管腔直徑狹窄（diameter stenosis，DS）、FFR 導(dǎo)絲壓力傳感器位置及壓力值等。所有病人均行CCTA 檢查，隨后 90 d 內(nèi)行ICA 檢查并測(cè)量FFR。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血運(yùn)重建史（支架或冠狀動(dòng)脈搭橋）；②FFR 值有誤；③因影像質(zhì)量差、對(duì)比劑強(qiáng)化程度低等原因?qū)е萝浖?bào)錯(cuò)無(wú)法獲取斑塊信息者。最終納入255 例病人，其中男179 例，女76 例，年齡 40~83 歲，中位年齡 61（60，62）歲。其中，合并高血壓 165 例（64.7%）、糖尿病 65 例（25.5%）、高血脂 93 例（36.5%）、吸煙史者 93 例（36.5%）。

1.2 設(shè)備與方法 采用64 排及以上CT 掃描設(shè)備（包括西門(mén)子SOMATOM Definition Flash 雙源CT、飛利浦Brilliance iCT 256 層CT、東芝Aquilion One 320 層 CT、GE Optima CT660）行前瞻性序列心電門(mén)控CCTA 掃描。掃描范圍自氣管隆突下至心臟下緣。所有病人掃描前3~5 min 舌下含服硝酸甘油0.1 mg。采用Lrich 雙筒高壓注射器先以4~5 mL/s的流率經(jīng)外周靜脈注射60~80 mL 非離子型對(duì)比劑碘普羅胺（含碘370 mg/mL，優(yōu)維顯，拜耳公司），然后以相同流率注射生理鹽水20~40 mL 以減少腔靜脈內(nèi)對(duì)比劑的殘留。應(yīng)用人工智能觸發(fā)掃描系統(tǒng)確定延遲時(shí)間，興趣區(qū)設(shè)在主動(dòng)脈根部，當(dāng)CT 值達(dá)到100~150 HU 后7 s 可觸發(fā)掃描。掃描參數(shù)：管電壓70~140 kV，管電流100~450 mA，開(kāi)啟動(dòng)態(tài)劑量調(diào)節(jié)系統(tǒng)，準(zhǔn)直器寬度 64×0.6 mm/64×2×0.6 mm/96×2×0.6 mm（西門(mén)子）、320×0.5 mm（東芝）、128×0.625 mm（飛利浦）、256×0.625 mm/64×0.625 mm（GE），X 線管轉(zhuǎn)速0.25~0.35 s/r。在最佳舒張期重建CCTA 影像，重建層厚為0.625~0.750 mm，重建間隔為0.330~0.625 mm。

1.3 FFRCT測(cè)量 采用西門(mén)子cFFR 軟件（version 3.0.0/3.0.1）進(jìn)行FFRCT分析，選取收縮期或舒張期影像質(zhì)量最好的一期進(jìn)行測(cè)量。由2 名分別有4 年和8 年CCTA 相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師測(cè)量FFRCT值，即依據(jù)ICA 操作過(guò)程中記錄的FFR 位置在CCTA 影像上的對(duì)應(yīng)血管位置進(jìn)行測(cè)量，觀察并記錄斑塊造成的狹窄近端、狹窄遠(yuǎn)端、狹窄遠(yuǎn)端2~4 cm 處的FFRCT值，以2 位醫(yī)師測(cè)量的平均值作為最終的FFRCT值。

1.4 血管內(nèi)斑塊特征分析 采用西門(mén)子Syngo Via后處理工作站和Coronary Plaque Analysis4.2.1 半自動(dòng)化斑塊分析軟件進(jìn)行斑塊特征分析。由1 名有8年心血管診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師完成所有CCTA影像分析，選擇FFR 測(cè)量中導(dǎo)絲壓力傳感器位置提示最有可能引起特異性缺血的斑塊，對(duì)其進(jìn)行斑塊參數(shù)測(cè)量和分析（圖1）。

圖1 冠狀動(dòng)脈斑塊分析示意圖。男，53 歲，胸痛10 余天。A圖為CCTA 冠狀動(dòng)脈樹(shù)影像；B 圖為CCTA 橫斷面增強(qiáng)斑塊特征影像，藍(lán)色、綠色及黃色偽彩分別表示脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊和鈣化斑塊；C 圖為CCTA 曲面重組影像，顯示斑塊整體特征；D 圖為CCTA 斑塊分析報(bào)告。

1.4.1 定性分析 在CCTA 曲面重建影像上評(píng)估斑塊的 7 個(gè)形態(tài)特點(diǎn)，包括餐巾環(huán)征、偏心（＞45°）、彎曲、不規(guī)則、鈣化（中到重度鈣化，類似于椎體密度）、累及主干或分叉處、彌漫性病變（病灶長(zhǎng)度＞20 mm）。

1.4.2 定量分析 在CCTA 曲面重組影像上測(cè)量并分析如下17 個(gè)參數(shù)：斑塊所在血管（左冠狀動(dòng)脈前降支、左回旋支或右冠狀動(dòng)脈）、狹窄程度（軟件自測(cè)）、斑塊長(zhǎng)度、管腔體積、斑塊總體積(非鈣化斑塊體積＋鈣化斑塊體積)、鈣化斑塊體積、脂質(zhì)斑塊體積、纖維斑塊體積、非鈣化斑塊體積(纖維斑塊體積＋脂質(zhì)斑塊體積)、各成分（鈣化、非鈣化、脂質(zhì)和纖維）體積百分比、狹窄程度（[近端正常管腔面積-最窄處管腔面積）/近端正常管腔面積]、最小管腔面積（即斑塊所在位置引起血管腔最狹窄處的管腔面積）、重塑指數(shù)[remodeling index（RI），RI=冠狀動(dòng)脈最狹窄處的管腔面積/近遠(yuǎn)端參考血管面積的平均值]、偏心指數(shù)。另外，采用2D 測(cè)量獲取斑塊的5 個(gè)橫斷面參數(shù)，包括斑塊面積、鈣化斑塊面積、非鈣化斑塊面積、脂質(zhì)斑塊面積、纖維斑塊面積。

1.5 FFR 測(cè)量 行ICA 檢查并測(cè)量FFR。通過(guò)冠狀動(dòng)脈或靜脈注射三磷酸腺苷（劑量為140~180 μg·kg-1·min-1，中國(guó)石藥銀湖制藥有限公司）使冠狀動(dòng)脈最大程度充血，然后使用6 F 或7 F 引導(dǎo)導(dǎo)管，將FFR 壓力導(dǎo)絲放置在血管狹窄遠(yuǎn)端至少20 mm 處進(jìn)行FFR 測(cè)量。記錄壓力導(dǎo)絲測(cè)得的冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力與引導(dǎo)導(dǎo)管同步測(cè)得的主動(dòng)脈壓力，兩者比值即為FFR 值。以FFR≤0.80 作為判斷缺血的閾值[2]，將納入研究的血管分為2 組，即非缺血組（FFR＞0.80）和缺血組（FFR≤0.80）。

1.6 ML 方法 在Python3.7 平臺(tái)的sklearn 學(xué)習(xí)庫(kù)中，采用LogitBoost 算法建立隨機(jī)森林模型。首先納入10 個(gè)臨床參數(shù)（年齡、性別、心率、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、高血脂史、既往心肌梗死病史、DS）和31 個(gè)CCTA 參數(shù)[2 個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（FFRCT、ΔFFRCT），7 個(gè)定性分析參數(shù)，22 個(gè)定量分析參數(shù)]。通過(guò)信息增益排序方法自動(dòng)選擇特征，對(duì)結(jié)果的熵增益進(jìn)行度量，評(píng)價(jià)各變量的價(jià)值。使用改進(jìn)的集成算法，采用2 種指標(biāo)評(píng)價(jià)各個(gè)參數(shù)的重要性：①分類結(jié)果的正確率下降指標(biāo)，②分支不純度降低指標(biāo)。整個(gè)過(guò)程采用十折分層交叉驗(yàn)證法計(jì)算模型的總體分類準(zhǔn)確度。將所有納入的斑塊隨機(jī)分為訓(xùn)練集（90%）和驗(yàn)證集（10%）。模型可以通過(guò)計(jì)算分類準(zhǔn)確度、敏感度以及分類準(zhǔn)確度與敏感度的調(diào)和平均值f1 值（綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)）來(lái)評(píng)估ML方法對(duì)造成缺血特異性狹窄斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）。ML方法流程圖如圖2 所示。

圖2 ML 方法的流程圖

2 結(jié)果

2.1 納入血管的基本特征 納入255 例病人328支血管，其中51 支右冠狀動(dòng)脈，229 支左冠狀動(dòng)脈前降支，48 支左回旋支。328 支血管的中位FFR 值為0.84（范圍0.49～1.00）。非缺血組共213 支血管，缺血組共115 支血管。血管基本特征見(jiàn)表1。

表1 ICA 及CCTA 上納入血管基本特征

2.2 ML 模型建立及評(píng)價(jià)

2.2.1 特征選擇 采用十折交叉驗(yàn)證進(jìn)行特征選擇（圖3），41 個(gè)參數(shù)均用于LogitBoost 模型構(gòu)建。應(yīng)用隨機(jī)森林算法中的2 種指標(biāo)得到參數(shù)的重要性排序可以看出，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)FFRCT的信息增益值最高（0.176），其次是ΔFFRCT（0.131）。另外，定量斑塊特征中的脂質(zhì)斑塊體積（0.061）、非鈣化斑塊體積（0.042）、纖維斑塊體積（0.030），以及斑塊形態(tài)特征中的彎曲（0.057）、不規(guī)則（0.056）和 DS（0.051）都是比較重要的特征。前10 特征中有9 個(gè)為CCTA相關(guān)參數(shù)（按特征重要性排序?yàn)椋篎FRCT，ΔFFRCT，脂質(zhì)斑塊體積，斑塊形態(tài)特征中的彎曲、不規(guī)則，非鈣化斑塊體積，狹窄程度，纖維斑塊體積和管腔體積），1 個(gè)臨床參數(shù)（DS）。

圖3 ML 特征重要性排序圖。41 個(gè)參數(shù)的特征重要性排序如圖所示，藍(lán)色代表CCTA 參數(shù)，橙色代表臨床參數(shù)，其信息增益值由最高的FFRCT（0.176）至性別（0）依次遞減。

2.2.2 預(yù)測(cè)缺血特異性狹窄的效能 采用隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)缺血特異性狹窄的分類準(zhǔn)確度為0.940，敏感度為 0.940，f1 值為 0.940，ROC 曲線下面積為0.992（圖4）。采用十折交叉驗(yàn)證方法計(jì)算，隨機(jī)森林模型的總體分類準(zhǔn)確度為0.921±0.047。

圖4 隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)缺血特異性狹窄的ROC 曲線

3 討論

FFRCT測(cè)量技術(shù)與有創(chuàng)FFR 的一致性較高，診斷冠狀動(dòng)脈缺血病變的能力也十分優(yōu)異[10-12]。本研究中同樣證實(shí)了FFRCT是缺血特異性狹窄最重要的預(yù)測(cè)參數(shù)。另外，超聲內(nèi)鏡（intravascular ultrasound，IVUS）作為斑塊分析的金標(biāo)準(zhǔn)，可直觀顯示斑塊大小、性質(zhì)并且提供一些定量指標(biāo)[13]，但該檢查有創(chuàng)且價(jià)格昂貴，使其臨床上應(yīng)用受限。研究[14]已證實(shí)CCTA 斑塊評(píng)估與IVUS 有很高的一致性，并且具有較高的可重復(fù)性，已經(jīng)成為臨床上評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈斑塊常用的檢查手段[15]。基于CCTA 的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征與缺血的相關(guān)性分析已在多項(xiàng)研究中得以證實(shí)，斑塊負(fù)荷、易損斑塊特征（餐巾環(huán)征、低密度斑塊、點(diǎn)狀鈣化以及正性重塑）可以預(yù)測(cè)特異性缺血病變的存在[8,16-17]。Lee 等[8]分析了高危斑塊的定量、定性特征以及無(wú)創(chuàng)性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)高危斑塊病變管腔狹窄程度更嚴(yán)重，病變長(zhǎng)度更長(zhǎng)，不良斑塊特征發(fā)生率更高并且具有較低的FFRCT值，較高的 ΔFFRCT值（ΔFFRCT=斑塊所造成狹窄的近端FFRCT值-遠(yuǎn)端FFRCT值）。本研究同樣證實(shí)了斑塊成分包括脂質(zhì)斑塊體積、纖維斑塊體積、非鈣化斑塊體積以及斑塊復(fù)雜形態(tài)學(xué)特征也是缺血特異性狹窄的主要預(yù)測(cè)因素。與既往研究相比，本研究納入了中國(guó)多中心FFRCT研究的資料，樣本量較大且均有金標(biāo)準(zhǔn)FFR 值作為參照，有較豐富的斑塊多樣性，且較以往的研究納入了更多的CCTA參數(shù)，更全面地評(píng)估了基于CCTA 的斑塊特征對(duì)缺血性病變的識(shí)別能力。

ML 方法在預(yù)測(cè)心血管疾病結(jié)局和指導(dǎo)臨床決策方面的作用已得到證實(shí)[18]。本研究運(yùn)用ML 方法中的隨機(jī)森林算法尋找可用于預(yù)測(cè)心肌缺血的指標(biāo)，該算法既可用于分類，也可用于回歸分析。與傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相比，隨機(jī)森林算法的優(yōu)勢(shì)在于可以建立多個(gè)決策樹(shù)，將它們合并在一起以獲得更準(zhǔn)確和穩(wěn)定的預(yù)測(cè)；另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以很容易地測(cè)量每個(gè)特征對(duì)預(yù)測(cè)的相對(duì)重要性，通過(guò)創(chuàng)建隨機(jī)的特征子集并使用這些子集構(gòu)建較小的樹(shù)，隨后組成子樹(shù)，這種方法可以防止大部分情況的過(guò)擬合。本研究采用隨機(jī)森林算法預(yù)測(cè)缺血特異性狹窄的分類準(zhǔn)確度、敏感度及ROC 曲線下面積均較高，充分顯示了ML 方法具有優(yōu)良的預(yù)測(cè)效能。既往的斑塊特征分析顯示血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（FFRCT、ΔFFRCT）、斑塊定量分析特征中的狹窄程度、脂質(zhì)斑塊體積及易損斑塊特征是缺血特異性狹窄的重要預(yù)測(cè)因素[16-17]，本研究結(jié)果也得到相似結(jié)果，但也存在一定差異，主要原因可能在于納入的樣本量的大小以及斑塊的多樣性存在差異，這需要以后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本并納入更多樣的斑塊特征進(jìn)行研究。

本研究有以下不足之處：①為回顧性研究，可能會(huì)存在病例選擇的偏倚。②使用ML 方法所得結(jié)果沒(méi)有進(jìn)行其他外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證。③因?yàn)槭嵌嘀行腇FRCT研究，使用的設(shè)備和掃描參數(shù)有所不同，在利用軟件進(jìn)行斑塊分析時(shí)可能有一定影響。

總之，ML 方法可以很好地預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈的斑塊特征，對(duì)于缺血特異性狹窄的識(shí)別以及心肌缺血的存在有重要提示作用，因此基于CCTA 的斑塊特征分析可以成為評(píng)估冠狀動(dòng)脈特異性狹窄病變的有效輔助檢查，從而影響病人的危險(xiǎn)分層，減少臨床上不必要的ICA 和血運(yùn)重建，但需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本結(jié)論。