富血小板纖維蛋白在下頜第三磨牙拔除術(shù)的應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

包明哲劉偉余樹容門乙韓波李春潔

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科，成都610041；

2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院口腔科，瀘州646000

目前微創(chuàng)拔牙技術(shù)被廣泛運(yùn)用至下頜第三磨牙拔除術(shù)中，但該治療方式存在很多并發(fā)癥，如術(shù)后疼痛、腫脹、牙槽骨炎和張口受限[1]。富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）是繼濃縮血小板血漿后第二代富含血小板的濃縮液[2]，其復(fù)雜的纖維蛋白中存在自體血小板和白細(xì)胞，被廣泛用于外科手術(shù)[3]。PRF在提高種植體存活率和提升骨量中有良好作用[4]，其在軟組織的修復(fù)方面也被證實(shí)有效，可以減少干槽癥的發(fā)生，甚至能夠促進(jìn)根尖閉合[3,5]。這些研究都表明PRF對(duì)于改善下頜第三磨牙拔除術(shù)后并發(fā)癥存在極大可能性。此前相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入樣本量過少，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能較低，臨床意義有限。針對(duì)以上問題，筆者通過控制相同測量時(shí)間點(diǎn)和測量方式，應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析的方法評(píng)估下頜第三磨牙拔除術(shù)后使用PRF的有效性，為緩解術(shù)后并發(fā)癥提供證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)如下。1）研究設(shè)計(jì)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）患者選擇：存在阻生下頜第三磨牙并需要拔除的患者；3）干預(yù)方式：在拔牙窩中填入PRF；4）對(duì)照方式：空白對(duì)照；5）結(jié)果指標(biāo)：第三磨牙拔除術(shù)后并發(fā)癥，包括疼痛、干槽癥、張口受限、腫脹和軟硬組織愈合。

1.2 檢索策略及數(shù)據(jù)提取

2名研究員獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇到分歧，則通過討論或者咨詢第三方協(xié)助判斷。共對(duì)PubMed、EMBASE、Web of Science和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫4個(gè)電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)性的全面檢索，檢索時(shí)間截至2020年2月。以“第三磨牙（third molar）”、“富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin）”、“PRF”對(duì)應(yīng)的主題詞進(jìn)行檢索。對(duì)所有的檢索結(jié)果進(jìn)行分析確定可能納入的研究，再進(jìn)一步閱讀全文最終確定是否納入，對(duì)納入文獻(xiàn)信息進(jìn)行匯總，包括作者姓名、國籍、出版時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、患者的一般情況、主要干預(yù)措施、研究的主要結(jié)果。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名研究員獨(dú)立使用Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。共7個(gè)項(xiàng)目作為評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者與試驗(yàn)者盲法、結(jié)果評(píng)估盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告和其他偏倚。將所有項(xiàng)目按高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚三個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 Meta分析

2名研究員獨(dú)立對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過計(jì)算均數(shù)差（MD）分析連續(xù)型變量，計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）分析二分類變量，并計(jì)算相應(yīng)的95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過Q檢驗(yàn)對(duì)各Meta分析中所有納入研究效應(yīng)量之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，并用I2指數(shù)評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小（P＜0.1認(rèn)為存在異質(zhì)性，I2＞50%認(rèn)為是高異質(zhì)性）[7]。在評(píng)估后，對(duì)異質(zhì)性較高的綜合分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析來估計(jì)其相對(duì)影響。所有統(tǒng)計(jì)分析使用RevMan 5.3和STATA 13.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文章檢索及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

對(duì)電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索后，共獲得735篇相關(guān)文章。去除重復(fù)文章173篇，根據(jù)標(biāo)題和摘要剔除535篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。隨后獲取全文，進(jìn)一步排除6項(xiàng)研究后最終共納入21項(xiàng)研究[8-28]（圖1），包括991名患者（表1）。有2篇研究存在參與者和試驗(yàn)者盲法高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，各結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量見圖2。

表1 納入研究的主要特征Tab 1 The characteristics of the included study

圖1 流程圖Fig 1 Schematic representation

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后疼痛和止痛藥使用情況 共12項(xiàng)研究使用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行評(píng)估，4項(xiàng)研究通過計(jì)算服用止痛藥的數(shù)量進(jìn)行評(píng)估。在VAS評(píng)分方面，統(tǒng)一使用測量標(biāo)準(zhǔn)（0～100），共8項(xiàng)研究被納入Meta分析。術(shù)后第3天納入6項(xiàng)研究，試驗(yàn)組及對(duì)照組各211例，PRF組緩解疼痛的作用顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=-12.06，95%CI（-21.42，-2.71），P=0.01]（圖3A）。

其余統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，術(shù)后第1天[MD=-10.35，95%CI（-17.99，-2.70），P=0.008]、第7天[MD=-9.99，95%CI（-19.77，-0.20），P=0.05]及1周內(nèi)[MD=-44.90，95%CI（-55.83，-33.98），P＜0.000 01]的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在第2天[MD=-7.70，95%CI（-18.21，2.80），P=0.15]差異并不明顯。術(shù)后疼痛評(píng)估隨時(shí)間變化結(jié)果見圖3B。

圖3 第三磨牙拔除術(shù)后VAS評(píng)分分析Fig 3 Analysis of VAS after mandibular third molar extraction

共2項(xiàng)研究提供完整術(shù)后服用止痛藥數(shù)量數(shù)據(jù)并納入Meta分析。PRF組與對(duì)照組相比，術(shù)后第2天[MD=-0.65，95%CI（-1.09，-0.20），P=0.005]及第3天[MD=-0.98，95%CI（-1.89，-0.07），P=0.04]止痛藥使用數(shù)量下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

圖4 第三磨牙拔除術(shù)后第3天止痛藥使用評(píng)估結(jié)果森林圖Fig 4 Forest plot results of the assessment of analgesic use on postoperative third day

2.2.2 術(shù)后腫脹 共有10項(xiàng)研究通過測量5個(gè)參考點(diǎn)的距離或者視覺分?jǐn)?shù)評(píng)估術(shù)后腫脹的情況，其中6項(xiàng)研究提供完整數(shù)據(jù)納入Meta分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組各166例。在第1天（I2=86%，P＜0.000 01）、第7天（I2=99%，P＜0.000 01）評(píng)估結(jié)果存在高異質(zhì)性，剔除Kapse等[10]研究后異質(zhì)性明顯下降（I2=39%，P=0.18；I2=52%，P=0.12）。重新行Meta分析后，術(shù)后第1天[MD=-1.19，95%CI（-2.09，-0.29），P=0.01]、第2天[MD=-0.48，95%CI（-0.96，0.00），P=0.05]、第3天[MD=-1.42，95%CI（-2.41，-0.44），P=0.005]（圖5A）和第7天[MD=-1.07，95%CI（-2.12，-0.01），P=0.05]PRF組面部測量距離較對(duì)照組減小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后腫脹評(píng)估隨時(shí)間變化結(jié)果見圖5B。

圖5 第三磨牙拔除術(shù)后腫脹評(píng)估Fig 5 Assessment of swelling after mandibular third molar extraction

2.2.3 軟組織愈合 共7項(xiàng)研究對(duì)術(shù)后軟組織愈合進(jìn)行評(píng)估，其中1項(xiàng)使用VAS評(píng)分，而其他研究使用蘭德里、特恩布爾和豪利指數(shù)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。共3項(xiàng)研究提供完整數(shù)據(jù)并納入Meta分析，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組各65例。結(jié)果顯示術(shù)后第3天[MD=0.54，95%CI（0.18，0.90），P=0.003]和第7天[MD=0.66，95%CI（0.34，0.99），P＜0.000 1]（圖6），PRF組較對(duì)照組軟組織愈合指數(shù)更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 第三磨牙拔除術(shù)后第7天軟組織愈合評(píng)估結(jié)果森林圖Fig 6 Forest plot results of the assessment of soft tissue healing on postoperative seventh day

2.2.4 干槽癥 共有3項(xiàng)研究通過診斷術(shù)后進(jìn)行性嚴(yán)重的疼痛、口臭、局部淋巴結(jié)炎和牙槽窩內(nèi)血凝塊丟失評(píng)估了術(shù)后干槽癥的發(fā)生率。結(jié)果顯示，術(shù)后第1周PRF組較對(duì)照組干槽癥發(fā)生率顯著下降[RR=0.42，95%CI（0.26，0.68），P=0.000 4]（圖7）。

圖7 第三磨牙拔除術(shù)后干槽癥評(píng)估結(jié)果森林圖Fig 7 Forest plot results of the assessment of alveolar osteitis

2.2.5 張口受限 共有2項(xiàng)研究通過計(jì)算下頜第三磨牙拔除術(shù)前后上下中切牙間距離的差值，對(duì)術(shù)后張口受限進(jìn)行評(píng)估。相較于對(duì)照組，PRF組張口度受限更小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-11.93，95%CI（-20.28，-3.57），P=0.005]（圖8）。

圖8 第三磨牙拔除術(shù)后第1天張口受限評(píng)估結(jié)果森林圖Fig 8 Forest plot results of the assessment of trismus on postoperative first day

2.2.6 骨愈合 共12項(xiàng)研究評(píng)估術(shù)后骨愈合情況，由于未使用統(tǒng)一評(píng)估方式，最終只納入6項(xiàng)進(jìn)行Meta分析。骨密度評(píng)分共有2項(xiàng)研究，包括試驗(yàn)組及對(duì)照組各40例，結(jié)果具有顯著差異性[MD=1.63，95%CI（1.26，2.00），P＜0.000 01]（圖9）。骨密度灰度值共有2項(xiàng)研究，包括試驗(yàn)組及對(duì)照組各45例，骨閃爍顯像共有2項(xiàng)研究，包括試驗(yàn)組及對(duì)照組各34例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=28.19，95%CI（-4.81，61.18），P=0.09]、[MD=0.03，95%CI（-0.46，0.53），P=0.90]。

圖9 第三磨牙拔除術(shù)后1月骨密度評(píng)分森林圖Fig 9 Forest plot results of the assessment of bone mineral density on postoperative first month

3 討論

PRF是通過其擁有的纖維蛋白網(wǎng)，捕獲更多的白細(xì)胞與血小板，并延長支架中生長因子的釋放時(shí)間，在術(shù)后幾天到幾周內(nèi)發(fā)揮作用[2]。PRF可以促進(jìn)自然骨再生，用于牙槽骨整體重塑及牙齦和種植體周圍骨的修復(fù)，促進(jìn)牙髓血管化重建[29]。

有關(guān)PRF影響下頜第三磨牙拔除術(shù)后并發(fā)癥的薈萃分析，最大規(guī)模樣本為10項(xiàng)研究、314名患者[30]。進(jìn)一步提高樣本量后，本研究共計(jì)納入21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，991名患者，提高了薈萃分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。Meta分析結(jié)果顯示，PRF可以改善術(shù)后疼痛、腫脹并減少干槽癥發(fā)生，這與其他研究[30-31]結(jié)果一致。此外，PRF還可以促進(jìn)術(shù)后第3天和第7天軟組織愈合并改善術(shù)后張口受限。He等[31]研究表明，PRF改善腫脹作用在術(shù)后第1天有積極意義，而Xiang等[30]的結(jié)果在術(shù)后第3天呈現(xiàn)明顯差異，考慮測量時(shí)間對(duì)試驗(yàn)的影響，本研究分析了術(shù)后1、2、3、7 d兩組面部測量值，發(fā)現(xiàn)PRF改善術(shù)后腫脹在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有積極意義。

術(shù)后1、3、7 d的分析結(jié)果顯示，PRF可以明顯改善術(shù)后疼痛，但術(shù)后第2天兩組的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于術(shù)后第2天僅納入3項(xiàng)研究、95位患者，考慮樣本量較小以及不同研究使用的手術(shù)方案可能是造成陰性結(jié)果的原因。異質(zhì)性對(duì)Meta分析結(jié)果有潛在影響，本研究在分析疼痛、腫脹、軟組織愈合時(shí)發(fā)現(xiàn)高異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)可能造成高異質(zhì)性的研究進(jìn)行篩選，但經(jīng)過處理，術(shù)后第2天疼痛的結(jié)果沒有明顯改變，加強(qiáng)了上述結(jié)論。鑒于下頜第三磨牙前傾和水平阻生時(shí)，其牙冠與第二磨牙遠(yuǎn)中構(gòu)成間隙，與常規(guī)意義上的牙周袋存在差異，拔除下頜第三磨牙后該間隙將被血凝塊充滿經(jīng)歷牙槽骨修復(fù)過程，下頜第二磨牙遠(yuǎn)中牙周修復(fù)的機(jī)制及其優(yōu)劣的評(píng)價(jià)指標(biāo)尚缺乏共識(shí)，故本文暫不采用該指標(biāo)進(jìn)行下頜第三磨牙拔除后牙槽窩應(yīng)用PRF效果的評(píng)價(jià)。

本研究仍存在局限性，雖然統(tǒng)一了測量的方式和時(shí)間點(diǎn)，但手術(shù)方案、PRF制備方法等都可能會(huì)對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生影響。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，較高震動(dòng)水平離心機(jī)似乎會(huì)導(dǎo)致PRF在制備過程中變形，進(jìn)而改變其結(jié)構(gòu)與功能，降低促進(jìn)愈合的作用。同時(shí)，Unsal等[15]研究顯示PRF可顯著降低吸煙者干槽癥的發(fā)病率，這提示PRF改善下頜第三磨牙拔除術(shù)并發(fā)癥的作用可能受到人群差異的影響。

綜上所述，目前有關(guān)PRF改善下頜第三磨牙拔除術(shù)后干槽癥和張口受限方面的研究較少，樣本量不足可能是分析結(jié)果產(chǎn)生誤差的原因之一。骨愈合和術(shù)后腫脹缺少統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，無法對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行整合計(jì)算。因此需要細(xì)化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、改善評(píng)估方式，進(jìn)一步證實(shí)PRF改善下頜第三磨牙拔除術(shù)后并發(fā)癥的積極作用。目前有限的臨床證據(jù)顯示，下頜第三磨牙拔除術(shù)后使用PRF可以改善疼痛、腫脹、張口受限，減少干槽癥的發(fā)生并促進(jìn)軟組織愈合。但是其對(duì)于骨愈合的影響需要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并統(tǒng)一測量標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行分析。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。