2018—2020 年陜西省Sabin 株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)分析

劉曉宇，馬銳，胡偉軍，高宇暢，侯緒光，王輝，張少白

1.陜西省疾病預(yù)防控制中心，陜西西安710054；2.北京生物制品研究所有限責(zé)任公司，北京100176

疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）是指在預(yù)防接種后發(fā)生懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)或事件，按照發(fā)生原因分為不良反應(yīng)（包括一般反應(yīng)和異常反應(yīng)）、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應(yīng)［1］。AEFI 安全性監(jiān)測(cè)是上市后疫苗重要的主動(dòng)監(jiān)測(cè)方式［2］。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centre for Disease Control and Prevention，CDC）通過(guò)AEFI 信息管理系統(tǒng)（Chinese National Adverse Event Following Immunization Information System，CNAEFIS）收集AEFI 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)疫苗進(jìn)行安全監(jiān)測(cè)［3］。

自1988 年WHO 提出《全球消滅脊灰計(jì)劃》以來(lái)，脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病已減少99%以上，于2013 年全球進(jìn)入消滅脊灰戰(zhàn)略最后階段［4-5］。為響應(yīng)WHO 號(hào)召，2016 年5 月1 日起，我國(guó)開(kāi)始實(shí)施序慣免疫程序，逐步采用Sabin 株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗［inactivated poliomyelitis vaccine prepared from Sabin strain（Vero cells），sIPV］替代傳統(tǒng)口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（oral live attenuated poliomyelitis vaccine，OPV），以降低接種OPV 引起循環(huán)性疫苗衍生脊灰病毒感染（circulating vaccine-derived poliovirus，cVDPV）和疫苗衍生病例（vaccine-associated paralytic polopmyelitis，VAPP）的風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。2019 年 12 月，國(guó)家開(kāi)始實(shí)施“2劑 IPV + 2 劑 OPV”免疫程序［8］，即 2、3、4 月齡各接種1 劑，4 歲齡時(shí)加強(qiáng)免疫1 劑，其中第1 劑或第1和2 劑次接種sIPV。隨著sIPV 接種范圍的逐步擴(kuò)大，sIPV AEFI 成為日益關(guān)注的重點(diǎn)。為了解陜西省適齡兒童接種sIPV 后發(fā)生AEFI 的分布特征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)AEFI、分析發(fā)生的原因，采取正確措施，保障sIPV 接種安全，本研究對(duì)2018 — 2020 年陜西省適齡兒童接種sIPV 后發(fā)生AEFI 的情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 AEFI 數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)免疫規(guī)劃管理系統(tǒng)中的CNAEFIS 系統(tǒng)；接種數(shù)據(jù)來(lái)源于2018 年1月1 日—2020 年5 月6 日陜西省各級(jí)接種單位使用信息管理系統(tǒng)上報(bào)信息的匯總。

1.2 疫苗信息及接種 sIPV 由北京生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，使用時(shí)均在有效期內(nèi)。適齡兒童脊灰疫苗基礎(chǔ)免疫第1 劑或第1 和2 劑次接種sIPV，每次0.5 mL，接種途徑為肌肉注射，嬰兒注射部位為大腿前外側(cè)中部，兒童為上臂三角肌。

1.3 AEFI 報(bào)告及調(diào)查診斷 縣級(jí)CDC 接到AEFI報(bào)告后，通過(guò)AEFI 信息管理系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)。除單純發(fā)熱、接種部位紅腫、硬結(jié)等明確診斷的一般反應(yīng)外，其他AEFI 均需縣級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)在接到報(bào)告后48 h 內(nèi)開(kāi)展調(diào)查，并在開(kāi)展調(diào)查后3 d 內(nèi)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)。死亡、嚴(yán)重殘疾、群體事件、對(duì)社會(huì)有重大影響的AEFI 由市級(jí)或省級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)組織專家組進(jìn)行調(diào)查診斷［1］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 從AEFI 監(jiān)測(cè)管理信息系統(tǒng)中導(dǎo)出sIPV AEFI 數(shù)據(jù)，利用Excel 軟件行整理，采用描述性方法對(duì)AEFI 個(gè)案的分布特征和相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行流行病學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 AEFI 報(bào)告情況 2018 年 1 月 1 日 — 2020 年 5月6 日全省累計(jì)接種sIPV 共411 856 劑次，累計(jì)報(bào)告AEFI 共 141 例，AEFI 報(bào)告發(fā)生率為 34.24 ／ 10 萬(wàn)。

2.2 性別、年齡、地區(qū)及時(shí)間分布情況 AEFI 病例報(bào)告中，男女比為1.23 ∶1，分別占55.32%和44.68%。疫苗接種年齡以0~6 月齡為主，占94.33%；7~12 月齡及 ＞11 月齡各占2.84%。11 個(gè)地區(qū)AEFI 報(bào)告的地區(qū)中，構(gòu)成比大于10%的城市分別是西安市（占21.28%）、漢中市（占17.73%）和榆林市（占22.70%）。第 2 季度（4 ~ 6 月份）AEFI 病例報(bào)告數(shù)最多，占43.97%；其次為第 1 季度（1 ~ 3 月份）和第 3 季度（7 ~ 9 月份）分別占26.24%和23.40%；第4 季度（10 ~ 12 月份）最少，僅有9 例，占6.38%。見(jiàn)表1。2018 年 1 月 1 日 — 2020 年 5 月 6 日每年大體呈先上升后下降趨勢(shì)。其中，2018 年全年AEFI 病例數(shù)普遍較少，從2019 年2 月份開(kāi)始快速上升，2019 年6 月到達(dá)拐點(diǎn)后下降，總體峰值出現(xiàn)在2020 年3 —4 月份。見(jiàn)圖1。

圖1 2018 — 2020 年陜西省sIPV AEFI 月份變化趨勢(shì)Fig.1 Monthly change tendency of AEFI of sIPV in Shaanxi Province from 2018 to 2020

表1 陜西省2018 — 2020 年sIPV AEFI 性別、年齡、地區(qū)及時(shí)間分布Tab.1 Gender，age，prefecture and month distributions of AEFI cases of sIPV in Shaanxi Province from 2018 to 2020

2.3 AEFI 的診斷情況 141 例AEFI 中，以一般反應(yīng)為主，共133 例，占比94.33%，報(bào)告發(fā)生率為32.29 ／ 10 萬(wàn)劑次；其次為異常反應(yīng)，共 6 例，占比4.26%，報(bào)告發(fā)生率為1.46 ／ 10 萬(wàn)劑次；偶合癥為2例，占比1.41%，報(bào)告發(fā)生率為0.49 ／ 10 萬(wàn)劑次；無(wú)疫苗質(zhì)量事故、接種事故和心因性反應(yīng)。一般反應(yīng)中，以一過(guò)性發(fā)熱（102 例，占比42.68%，報(bào)告發(fā)生率 24.77 ／ 10 萬(wàn)劑次）、嬰兒哭鬧（44 例，占比18.41%，報(bào)告發(fā)生率 10.68 ／ 10 萬(wàn)劑次）、注射部位腫脹（31 例，占比 12.97%，報(bào)告發(fā)生率 7.53 ／ 10萬(wàn)劑次）為主，食欲不振（15 例，占比6.28%，報(bào)告發(fā)生率 3.64 ／ 10 萬(wàn)劑次）、注射部位硬結(jié)（10 例，占比4.18%，報(bào)告發(fā)生率 2.43 ／ 10 萬(wàn)劑次）、皮疹（9例，占比 3.77%，報(bào)告發(fā)生率 2.19 ／ 10 萬(wàn)劑次）、腹瀉（7 例，占比 2.93%，報(bào)告發(fā)生率 1.70 ／ 10 萬(wàn)劑次）、嗜睡（7 例，占比 2.93%，報(bào)告發(fā)生率 1.70 ／ 10 萬(wàn)劑次）、乏力（6 例，占比 2.51%，報(bào)告發(fā)生率 1.46 ／ 10萬(wàn)劑次）等癥狀；異常反應(yīng)中，以過(guò)敏性皮疹（6 例，占比 42.86%，報(bào)告發(fā)生率 1.46 ／ 10 萬(wàn)劑次）為主，還有蜂窩組織炎性咽峽炎、局部瘙癢和蕁麻疹等癥狀。

2.4 發(fā)生時(shí)間分布 AEFI 主要集中在接種后2 d以內(nèi)（占93.62%），以一般反應(yīng)為主。其中，發(fā)生在接種后1 d 以內(nèi)的病例有110 例，占78.01%；發(fā)生在接種后第1 ~ 2 天的有22 例，占15.60%。見(jiàn)表2。

表2 AEFI 發(fā)生時(shí)間分布Tab.2 Time interval between inoculation with sIPV and incidence of AEFI

2.5 AEFI 轉(zhuǎn)歸情況 sIPV 的AEFI 病例總體轉(zhuǎn)歸情況良好。其中76 例痊愈或治愈，占53.90%；有56 例好轉(zhuǎn)，占39.72%；有6 例在治療中，占4.26%（1 例為異常反應(yīng)，5 例為一般反應(yīng)）；3 例轉(zhuǎn)歸結(jié)果不詳。

3 討 論

脊髓灰質(zhì)炎是一種嚴(yán)重影響兒童健康的傳染病［9］，接種疫苗可有效控制脊灰疫情。1988 年至今，全球已有超過(guò)2.5 億兒童接種了脊髓灰質(zhì)炎疫苗，但cVDPV 和VAPP 問(wèn)題仍較嚴(yán)峻，2019 年全球共報(bào)道242 例Ⅱ型 cVDPV 病例和 8 例Ⅰ型cVDPV病例［10-11］；2018 年新疆、2019 年四川分別出現(xiàn)了Ⅱ型cVDPV 病例［12］；據(jù)估計(jì)，VAPP 的總發(fā)病率為 4 例 ／100 萬(wàn)新生兒［13］。這些風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步表明了用IPV 替代OPV 的必要性［14］。因此，分析陜西省sIPV 的AEFI 安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)本省開(kāi)展脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫程序調(diào)整及安全接種工作具有重要指導(dǎo)意義。

2018 年 1 月 1 日 — 2020 年 5 月 6 日期間，本省sIPV AEFI 報(bào)告發(fā)生率為34.24 ／ 10 萬(wàn)劑次。其中一般反應(yīng)最多，報(bào)告發(fā)生率為32.29 ／ 10 萬(wàn)劑次；其次為異常反應(yīng)，報(bào)告發(fā)生率為1.46 ／ 10 萬(wàn)劑次；偶合癥最少，報(bào)告發(fā)生率為0.49 ／ 10 萬(wàn)劑次。與全國(guó)數(shù)據(jù)比較，本省sIPV AEFI 發(fā)生率及一般反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率均高于 2017 年全國(guó)數(shù)據(jù)（24.52 ／ 10 萬(wàn)劑，22.31 ／ 10 萬(wàn)劑），異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率略低于全國(guó)水平（1.69 ／ 10 萬(wàn)劑），各類型 AEFI 構(gòu)成比相似［15］。由于本省內(nèi)樣本量較少，報(bào)告發(fā)生率與全國(guó)數(shù)據(jù)略有差異，造成差異的另外一個(gè)原因可能是全國(guó)各地區(qū)對(duì)于AEFI 監(jiān)測(cè)的敏感性不同。近年，國(guó)家不斷完善AEFI 監(jiān)測(cè)工作，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)日趨完整及時(shí)，將有利于提高監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果表明，2018 — 2020 年陜西省sIPV的AEFI 以發(fā)熱、疫苗接種部位紅腫等一般反應(yīng)為主，為常見(jiàn)的一過(guò)性反應(yīng)，在接種后24 h 內(nèi)出現(xiàn)，與浙江唐學(xué)雯等［16］及江西鄭敏等［17］的研究結(jié)果一致。異常反應(yīng)中以接種疫苗后常見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)為主，主要表現(xiàn)為過(guò)敏性皮疹，一般在接種后48 h 內(nèi)出現(xiàn)，與河北孫麗等［18］的研究結(jié)果相符。

陜西省出生人口男性多于女性，受此影響，AEFI男性多于女性；接種年齡主要集中在0 ~ 6 月齡，與國(guó)家免疫規(guī)劃安排一致［3-4］；從地區(qū)上看，AEFI 多分布在西安、漢中、榆林等市，人口總數(shù)、疫苗使用量是影響AEFI 地區(qū)分布的重要因素。從時(shí)間上看，每年年初及年末預(yù)防接種量較少，因此AEFI 報(bào)告也較少。隨著sIPV 產(chǎn)能的增加，2019 年AEFI 數(shù)量比2018 年升高。2020 年受新冠疫情影響，1 ~ 2 月份預(yù)防接種人數(shù)較低、AEFI 病例數(shù)少，兒童普遍集中在疫情有所緩解后進(jìn)行接種，因此峰值出現(xiàn)在3 ~ 4 月份；無(wú)嚴(yán)重AEFI 病例報(bào)告出現(xiàn)，多數(shù)病例預(yù)后良好，表明sIPV 具有較好的安全性。

國(guó)際上，有國(guó)家使用由野生型脊髓灰質(zhì)炎病毒Salk 株生產(chǎn)的IPV（Salk IPV）預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎，但Salk IPV 的開(kāi)發(fā)對(duì)安全性有更高的要求，且生產(chǎn)成本較高［19］。因此，WHO 鼓勵(lì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)sIPV［20］。目前，我國(guó)實(shí)行 IPV-bOPV 序貫接種，其目的在于提供Ⅱ型脊灰病毒保護(hù)的同時(shí)降低cVDPV風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，序貫接種具有良好的安全性［21］。sIPV 上市時(shí)間較短，研究人群數(shù)量具有局限性，需要長(zhǎng)期對(duì)其AEFI 監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行跟蹤研究，為保障sIPV的安全使用提供科學(xué)依據(jù)。