補(bǔ)腎調(diào)更湯治療絕經(jīng)綜合征臨床研究*

王婧閣，劉文瓊

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011

絕經(jīng)綜合征（menopause syndrome，MPS）屬中醫(yī)學(xué)“經(jīng)斷前后諸證”范疇，是指婦女絕經(jīng)前后由于性激素水平波動(dòng)或下降引起的一系列軀體及精神心理證候群，常見(jiàn)臨床癥狀為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)量異常，并伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥狀，如潮熱汗出、心慌心悸、失眠不寐、煩躁易怒等［1］。激素替代療法是西醫(yī)治療MPS的常用方法，但容易產(chǎn)生激素依賴、糖代謝紊亂、體質(zhì)量改變、肝腎損害等不良反應(yīng)。近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)中藥治療MPS的研究逐漸增多，因其不良反應(yīng)小，效果明顯被患者普遍認(rèn)可［2］。筆者采用補(bǔ)腎調(diào)更湯治療絕經(jīng)綜合征，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年1月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科門(mén)診的100例MPS患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各50例。對(duì)照組年齡（49.26±3.31）歲；病程（1.27±0.32）年。試驗(yàn)組年齡（50.22±2.95）歲；病程（1.29±0.30）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［3］《中醫(yī)婦科學(xué)》［4］及《實(shí)用婦科中西醫(yī)診斷治療學(xué)》［5］的有關(guān)內(nèi)容制定：發(fā)病年齡45～55歲，有月經(jīng)周期紊亂史，有典型的自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥狀如烘熱汗出，情緒異常，失眠多夢(mèng)等；促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平上升（≥40 IU·L-1）、雌二醇（estradiol，E2）水平明顯下降（≤110 pmol·L-1）。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)藥物禁忌證；③知情同意，研究方案獲得山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)異常陰道出血且原因不明；既往患有與性激素有關(guān)的惡性腫瘤；有子宮、附件手術(shù)史；近3個(gè)月服用過(guò)性激素藥物或應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑者；患有嚴(yán)重高血壓、心腦血管疾病、糖尿病及肝、腎功能損害者；精神疾病或患有腦部疾病以致意識(shí)認(rèn)知障礙患者。

1.5 治療方法對(duì)照組予以坤寶丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020185），每次5 g，于早晚飯后0.5 h服用。試驗(yàn)組給予自擬補(bǔ)腎調(diào)更湯，具體藥物組成：熟地黃12 g，茯苓12 g，石決明12 g，牡丹皮12 g，淫羊藿15 g，丹參18 g，酒茱萸12 g，生地黃12 g，續(xù)斷18 g，酒五味子12 g，知母12 g，黃柏9 g，山藥12 g，柴胡12 g，醋龜甲12 g，炙甘草6 g。若兼有不寐甚者加酸棗仁12 g，遠(yuǎn)志12 g；汗出甚者加浮小麥15 g，麻黃根15 g；乏力倦怠甚者加黃芪18 g，黨參18 g。每日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚兩次飯后溫服。

1.6 觀察指標(biāo)檢測(cè)兩組患者治療前后激素水平［E2、FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）］、免疫學(xué)指標(biāo)［白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、CD3＋、CD4＋）及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平變化情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Kupperman評(píng)分對(duì)患者各項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)評(píng)分為0～4分，癥狀包括失眠、潮熱汗出、焦慮、憂郁、感覺(jué)異常、頭暈、疲倦乏力、頭痛。顯效：療效指數(shù)＞75%；有效：療效指數(shù)為30%～75%；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理運(yùn)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組數(shù)據(jù)率的比較采用Ridit分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MPS患者臨床療效比較對(duì)照組有效率為66.0%，試驗(yàn)組有效率為98.0%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組MPS患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較兩組患者治療后E2水平高于本組治療前，F(xiàn)SH、LH水平低于本組治療前，治療后試驗(yàn)組E2高于對(duì)照組，F(xiàn)SH、LH水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較（±s）

表2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 E2（c／pmol·L-1）FSH／U·L-1 LH／U·L-1對(duì)照組 50 治療前46.35±4.20 50.55±3.84 41.30±2.89 50治療后 105.39±6.57* 34.36±2.65* 28.66±2.56*試驗(yàn)組 50治療前 45.90±3.98 51.54±4.04 42.09±2.83 50治療后 121.75±7.97*＃20.02±2.40*＃ 19.31±1.89*＃

2.3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較兩組患者治療后IL-2、SOD水平高于本組治療前，且治療后試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較（±s）

表3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 IL-2（ρ／ng·L-1）SOD／U·L-1對(duì)照組 50 治療前3.38±0.32 236.12±11.01 50治療后 4.76±0.31* 317.66±11.37*試驗(yàn)組 50治療前 3.62±0.33 235.44±12.09 50治療后 5.67±0.37*＃ 395.98±23.06*＃

2.4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較兩組患者治療后CD3＋、CD4＋水平高于本組治療前，且治療后試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較（±s，%）

表4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較（±s，%）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 CD3＋ CD4＋對(duì)照組 50 治療前44.13±2.02 31.72±2.09 50治療后 49.59±1.52* 39.50±0.82*試驗(yàn)組 50治療前 46.61±2.38 31.45±2.16 50治療后 59.16±1.71*＃ 43.70±2.01*＃

3 結(jié)論

MPS是一種內(nèi)分泌、免疫功能異常的疾病，發(fā)病機(jī)理是基于卵巢功能退行性改變從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，并與免疫功能、自由基代謝關(guān)系密切。機(jī)體衰老、免疫功能低下可影響卵泡發(fā)育進(jìn)而影響卵巢功能［6］，伴隨卵巢功能的衰退，MPS患者血清雌激素水平及其受體明顯降低，免疫活性因子所獲得的生理性劑量的雌激素刺激隨之降低，免疫功能隨著雌激素受體的減少發(fā)生退行性改變［7］。IL-2作為一種可調(diào)節(jié)免疫功能的淋巴因子，與T淋巴細(xì)胞的增殖能力密不可分，并且能夠提高自然殺傷細(xì)胞的能力。張耀文［8］指出，MPS患者免疫功能的衰退與IL-2活性降低有重要關(guān)系。雌激素水平持續(xù)性下降，機(jī)體各器官的雌激素受體隨之缺乏，使免疫細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足量的白細(xì)胞介素等免疫介質(zhì)，機(jī)體IL-2水平明顯下降，與去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）比例失調(diào)最終引起MPS臨床證候群。圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平的變化在一定程度上對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群水平的表達(dá)起到調(diào)節(jié)作用。雌激素也可通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞亞群上的縫隙連接蛋白CX40來(lái)調(diào)節(jié)CD4＋、CD8＋等細(xì)胞群的表達(dá)，以維持機(jī)體適度的免疫應(yīng)答［9］。

自由基是人體代謝活動(dòng)中所產(chǎn)生的有害物質(zhì)，疾病和衰老與自由基過(guò)量堆積密切相關(guān)［10］。相關(guān)研究表明，圍絕經(jīng)期婦女的雌激素水平對(duì)脂質(zhì)代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，可提高雌激素水平，有效改善患者血脂異常等癥狀。氧自由基可通過(guò)損害不飽和脂肪酸，誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)以增加生物膜的通透性，從而對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能造成損害，并產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的醛類等物質(zhì)加速細(xì)胞衰老［11-12］。SOD是能夠清除自由基的抗氧化酶，與機(jī)體的抗氧化應(yīng)激能力呈正相關(guān)［13］。研究表明，雌激素可調(diào)節(jié)自由基清除率和SOD水平，圍絕經(jīng)期婦女長(zhǎng)期的低雌激素和低SOD狀態(tài)使體內(nèi)的自由基異常代謝，卵巢內(nèi)自由基過(guò)量堆積和抗氧化酶活性下降，加速了卵巢衰老，使患者出現(xiàn)明顯的內(nèi)分泌紊亂、心腦血管疾病、脂質(zhì)和骨代謝異常等臨床表現(xiàn)［14-15］。

MPS以腎精虧損為本，肝氣不疏為標(biāo)且與血瘀密切相關(guān)［16］。七七之年，婦人腎氣虛衰，天癸已竭，易為七情勞倦等影響而發(fā)病。肝之疏泄失司，肝木郁滯，化火傷陰，肝所藏之陰血不足，加重腎精虛損，累及沖任，發(fā)為本?。?7］。經(jīng)斷前后婦女，腎精虧虛，肝氣郁結(jié)，脾氣不足，極易導(dǎo)致瘀血等病理產(chǎn)物的出現(xiàn)［18］。婦人以血為用，腎虛則氣血失以溫煦滋養(yǎng)，血弱則血行無(wú)力，導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生；肝郁氣滯則血行不暢，日久成瘀；脾虛則血失統(tǒng)帥，化生乏源，推動(dòng)乏力，血行緩慢，瘀血遂生。立足于本病腎陰虧虛、肝氣郁滯兼有血瘀的病機(jī)特點(diǎn)，以補(bǔ)腎滋陰、活血解郁為治療大法，方選自擬補(bǔ)腎調(diào)更湯，方中熟地黃質(zhì)潤(rùn)專補(bǔ)腎陰，取其填精益腎滋陰養(yǎng)血之功；生地黃涼血滋陰以清心火；茯苓長(zhǎng)以健脾利水；牡丹皮功擅清熱瀉火；酒茱萸味酸質(zhì)潤(rùn)，溫補(bǔ)而不燥烈，既可補(bǔ)益肝腎，又能固澀精氣；續(xù)斷、淫羊藿溫腎助陽(yáng)；知母、黃柏降火滋陰；山藥甘平可益腎健脾；丹參活血以消瘀腫；龜板、石決明滋腎陰潛腎陽(yáng)；五味子味酸能斂汗止汗，味咸可滋陰益腎；佐以柴胡倍其疏肝解郁之效。諸藥合用，滋陰降火、補(bǔ)而不滯，共奏補(bǔ)腎滋陰、疏肝活血、健脾固本之效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡可以有效刺激T淋巴細(xì)胞，增加其對(duì)IL-2的分泌量，從而提高機(jī)體免疫細(xì)胞活性［19］。淫羊藿中的淫羊藿苷可以發(fā)揮性激素樣作用，起到調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用；同時(shí)淫羊藿還可以通過(guò)影響MPS患者的細(xì)胞免疫和體液免疫共同達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，延緩細(xì)胞衰老的目的［20］。熟地黃中含有的熟地黃多糖可通過(guò)胸腺、脾臟等免疫器官來(lái)增加巨噬細(xì)胞的吞噬能力，增加IL-2的分泌量和活性，提高M(jìn)PS患者的免疫功能。山藥多糖具有免疫激活作用，可通過(guò)激活靜息狀態(tài)的巨噬細(xì)胞或者增強(qiáng)原有已活化的巨噬細(xì)胞功能來(lái)達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫的目的。具有多種生物活性的茯苓多糖可有效提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力和自然殺傷細(xì)胞的殺傷力，還可以影響體液免疫過(guò)程，增加機(jī)體抗病邪能力，延緩衰老進(jìn)程，有效改善MPS患者的臨床癥狀［21］。

近年來(lái)，許多臨床研究證實(shí)補(bǔ)腎疏肝活血法可以提高患者的雌激素水平，從而緩解MPS癥狀。蔣貴林教授運(yùn)用自擬渡更湯治療腎陰虛型MPS，治療后患者抗苗勒管激素值改善明顯，有效率為93.3%，說(shuō)明補(bǔ)益腎氣法可提高卵巢儲(chǔ)備功能緩解臨床癥狀［22］。郝秀芳［23］指出，MPS的發(fā)病根本在腎虛，與西醫(yī)所講絕經(jīng)前后婦女的低雌激素狀態(tài)相吻合，肝藏血主疏泄，可調(diào)暢情志，腎水虛衰無(wú)法涵養(yǎng)肝木，以致肝陽(yáng)上亢、肝氣郁滯，臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、煩躁易怒等癥狀，治療應(yīng)立足于腎陰虧虛的基本病機(jī)，同時(shí)兼顧調(diào)肝疏肝、安神活血，從而更好地緩解MPS臨床癥狀。馬麗然等［24］通過(guò)改善患者雌激素水平來(lái)影響骨代謝，增加骨密度，改善患者骨關(guān)節(jié)痛、失眠等癥狀。三甲復(fù)脈湯中女貞子、旱蓮草等具有升高白細(xì)胞，提高免疫功能和抗衰老的作用，說(shuō)明補(bǔ)腎養(yǎng)肝、滋陰清熱可明顯影響患者的內(nèi)分泌-免疫水平，并改善骨代謝。易華婭［25］利用圍絕經(jīng)期雌性大鼠探討自擬更年湯治療MPS的作用機(jī)制，結(jié)果顯示，自擬更年湯可有效上調(diào)大鼠E2水平，延緩子宮及卵巢的衰老過(guò)程，證明補(bǔ)腎法可以改善機(jī)體低雌激素狀態(tài)，達(dá)到治療MPS的目的。韓月等［26］指出，絕經(jīng)前后婦女免疫能力低下應(yīng)與脾腎密切相關(guān)，運(yùn)用益腎健脾方治療MPS，結(jié)果顯示，患者性激素水平、CD4＋、CD8＋得到明顯改善。坤寶丸是目前治療MPS的常用藥，可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌改善更年期癥狀［27-28］，本研究結(jié)果顯示，兩組患者的臨床癥狀經(jīng)治療后均有改善，試驗(yàn)組有效率、內(nèi)分泌指標(biāo)（E2、FSH、LH）與免疫相關(guān)指標(biāo)（IL-2、CD3＋、CD4＋）及SOD水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝活血治法可以有效改善患者雌激素水平，從而提高免疫細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，延緩卵巢功能衰退，改善MPS癥狀。

綜上所述，補(bǔ)腎調(diào)更湯治療MPS療效顯著，可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，影響患者的內(nèi)分泌-免疫功能，從而增強(qiáng)患者抵抗外邪的能力，減少自由基堆積損害，緩解更年期癥狀。