全耐藥白色念珠菌血流感染1例

姜威，曹譯丹，宋燕青，馬潔

（吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院，吉林長春 130021）

1 病歷資料

患者，女性，23歲，因“進食后出現(xiàn)上腹部劇烈疼痛，持續(xù)不緩解，伴惡心、嘔吐，吐后不緩解”于2021年2月14日收治入院。既往有胰腺炎病史8年；糖尿病病史8年，使用諾和銳三餐前各10 U、甘精胰島素20 U睡前皮下注射，有青霉素過敏史。8年前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，性質(zhì)為持續(xù)性疼痛，伴惡心、嘔吐，嘔吐后不緩解，診斷為“急性胰腺炎”，出院后8年來上腹部疼痛反復(fù)發(fā)作。入院查體：體溫：36.6℃，脈搏120次/分，呼吸20次/分，血壓106/81 mmHg，心率120次/分，聽診未聞及雜音，腹部膨脹，全腹壓痛、反跳痛及肌緊張，上腹部明顯移動性濁音陰性。2月14日WBC 6.93×109/L，N 0.98，CRP 295.89 mg/L，PCT 2.19 ng/mL，肝膽胰CT提示：急性胰腺炎，伴急性胰周液體積聚，繼發(fā)鄰近十二指腸降段及水平段水腫，腹腔脂肪間隙渾濁。初步診斷：1.重癥急性胰腺炎；2.胰源性腹膜炎伴感染；3.糖尿病酮癥酸中毒；4.糖尿病。

2 主要治療經(jīng)過

入院后給予艾司奧美拉唑40 mg bidivgtt抑制胃酸，奧曲肽抑制胰酶分泌，莫西沙星0.4 g qdivgtt抗感染，同時給予補液及營養(yǎng)支持。2021年3月5日（第20天）患者突然發(fā)熱體溫39.8℃，伴寒戰(zhàn)、全身疼痛、乏力、咳痰伴呼吸困難，WBC 5.95×109/L，N 0.91，CRP 44.13 mg/L，PCT 0.29 ng/mL，調(diào)整莫西沙星為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g q6hivgtt，留取血培養(yǎng)。3月8（第23天）患者仍發(fā)熱體溫38℃，出現(xiàn)腹瀉，大便呈蛋花樣改變，頸項強直，克氏征陰性，

WBC 8.18×109/L，N 0.81，CRP 63.15 mg/L，PCT 0.18 ng/mL，真菌D 151.19 pg/mL，血培養(yǎng)回報：全耐藥白色念珠菌，藥敏結(jié)果示：伊曲康唑MIC 8 mg/L，伏立康唑MIC 4 mg/L，兩性霉素B MIC 8 mg/L，泊沙康唑MIC 2 mg/L，米卡芬凈MIC 8 mg/L，卡泊芬凈MIC 2 mg/L，阿尼芬凈MIC 4 mg/L，5-氟胞嘧啶MIC 2 mg/L，氟康唑MIC 256 mg/L，立即請檢驗科復(fù)核藥敏結(jié)果，復(fù)核后確定為全耐藥白色念珠菌。神經(jīng)內(nèi)科會診不除外真菌性腦膜炎可能，查腦脊液常規(guī)、送檢腦脊液培養(yǎng)及NGS，行頭部CT，臨床藥學(xué)會診建議加用卡泊芬凈100 mg qdivgtt聯(lián)合伏立康唑200 mg bidivgtt，患者既往青霉素過敏，感染指標不高，停用廣譜抗菌藥物亞胺培南西司他丁鈉，給予依替米星300 mg qdivgtt抗感染治療。3月10日（第25天）患者仍發(fā)熱，體溫38℃，伴惡心，考慮可能與PICC管相關(guān)，拔出PICC管，周圍皮膚有滲血現(xiàn)象。WBC 9.94×109/L，N 0.69，真菌D122.79 pg/mL，腦脊液常規(guī)回報白細胞：5×106/L，蛋白0.15 g/L，氯120.9 mmol/L，糖6.31 mmol/L，頭部增強CT未見明確異常。3月12日（第27天）患者無發(fā)熱，體溫37.1℃，真菌D 103.19 pg/mL，血培養(yǎng)、導(dǎo)管相關(guān)培養(yǎng)、腦脊液NGS結(jié)果均為陰性，神經(jīng)內(nèi)科會診基本可除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能，停用伏立康唑。3月15（第30天）患者無發(fā)熱，WBC8.64×109/L，N 0.65%，CRP 18.34 mg/L，近2次真菌D均為陰性結(jié)果，調(diào)整卡泊芬凈劑量至50 mg qdivgtt，停用依替米星。3月17日（第32天）患者無發(fā)熱，真菌D陰性，WBC 7.86×109/L，N 0.65，CRP 13.92 mg/L，PCT 0.05 ng/mL，肝膽胰CT提示：考慮胰腺炎，與2021年3月3日前片對比胰周及小網(wǎng)膜囊區(qū)滲出減少。調(diào)整卡泊芬凈為氟康唑400 mg qdivgtt，3月23日（第38天）患者無發(fā)熱、腹瀉，真菌D陰性，感染指標無異常，出院后繼續(xù)用氟康唑200 mg qdpo治療2周。具體抗菌藥物使用情況見表1。

表1 患者住院期間抗菌藥物用藥明細Table 1 Details of antibiotics used during hospitalization

3 討論

真菌性血流感染發(fā)病率前3位的科室為重癥醫(yī)學(xué)科、胰腺外科和兒科[1]，其中胰腺外科發(fā)病率逐年增長，這與抗菌藥物的應(yīng)用以及胰腺壞死時會出現(xiàn)全身性毒血癥相關(guān)，同時胰腺合并感染則需要進行置管引流也是導(dǎo)致血流感染的重要原因之一[2-3]。患者本次急性胰腺炎收治入院，病情危重，有基礎(chǔ)疾病——糖尿病，且有深靜脈置管、侵襲性操作多且持續(xù)時間長、反復(fù)住院史、免疫力低下等真菌感染高危因素存在[4]。結(jié)合患者臨床癥狀及病情分析，培養(yǎng)結(jié)果極有可能為致病菌：（1）患者在此培養(yǎng)結(jié)果之前，長期使用廣譜抗菌藥物；（2）通過長期抗細菌治療，效果不佳；（3）屬于真菌血流感染的高危人群；（4）真菌D結(jié)果明顯升高，同時出現(xiàn)嚴重腹瀉；（5）當拔出PICC管時，皮膚有滲血，極有可能為感染源；臨床醫(yī)生、檢驗科及臨床藥師三方均認為此菌株為致病菌株可能性大，且極有可能與PICC管相關(guān)。當發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染后，早期撥管是治療的關(guān)鍵，以防止因?qū)Ч芰糁脮r間過長而導(dǎo)致病原菌在其中大量繁殖，去除感染源[5-6]。與家屬溝通后，積極抗真菌治療。

患者血培養(yǎng)結(jié)果：全耐藥白色念珠菌。查閱國內(nèi)外文獻，曾有報道顯示當患者既往使用唑類抗真菌藥物治療失敗后，可能會出現(xiàn)棘白菌素不敏感白色念珠菌，但本例患者住院之前并未進行過唑類抗真菌治療。2016年的指南[7]建議將棘白菌素類藥物作為念珠菌血癥的一線治療用藥[8]，但近年來耐藥率也在逐年上升。其對棘白菌素也呈現(xiàn)不同水平的耐藥現(xiàn)象，耐藥主要機制為念珠菌細胞壁葡聚糖合成酶編碼基因FKS熱點區(qū)（HS）的堿基突變導(dǎo)致[9]。目前國內(nèi)尚無全耐藥白色念珠菌感染相關(guān)報道。我們以全耐藥、白色念珠菌、棘白菌素、聯(lián)合治療為關(guān)鍵詞進行文獻檢索，發(fā)現(xiàn)類似報道極少。國外多中心雙盲試驗研究表明，在采用大劑量卡泊芬凈（150 mg）治療念珠菌感染時，患者耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)其他的安全問題，認為在白色念珠菌及光滑念珠菌引起感染的重癥患者中卡泊芬凈的累計反應(yīng)分數(shù)（CFR）比米卡芬凈更高[10]。同時當使用50 mg卡泊芬凈和150 mg卡泊芬凈時，對侵襲性念珠菌病的成人患者均有效且耐受性較好，由此看來，卡泊芬凈有很高的安全度，如果臨床有需要，可以選擇高劑量的卡泊芬凈治療[11]。結(jié)合藥敏結(jié)果，臨床藥師建議給予MIC值更低的卡泊芬凈治療，結(jié)合患者藥敏結(jié)果及臨床表現(xiàn)，建議給予大劑量卡泊芬凈。在大劑量卡泊芬凈治療1周后，患者體溫及真菌D值明顯下降，腹瀉癥狀得到緩解。從整個治療反應(yīng)來看，給予大劑量的卡泊芬凈治療效果明顯，起初因為臨床懷疑有顱內(nèi)感染，經(jīng)驗性加用了伏立康唑，也可能起到了協(xié)同作用，后停用伏立康唑，抗真菌效果仍好，我們認為在臨床需要且家屬知情時，在保證患者安全前提下，大劑量的卡泊芬凈對全耐藥的白色念珠菌感染治療是有效的。