黃體酮治療先兆流產(chǎn)有效性的真實(shí)世界研究

張琳，林建昌，肖大立，鄧貴華

（廣東省婦幼保健院1.藥學(xué)部；2.監(jiān)察室；3.醫(yī)務(wù)科，廣東廣州 510010）

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)的陰道出血、下腹痛或?qū)m腔積血等臨床表現(xiàn)。黃體在卵巢中產(chǎn)生的黃體酮是準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜植入胚胎所必需的，雖然補(bǔ)充黃體酮可有效預(yù)防或治療部分高危女性流產(chǎn)，但不應(yīng)視其為靈丹妙藥[1-2]。2015年中國發(fā)布的《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》指出[3]：對(duì)于B超提示宮內(nèi)妊娠患者，出現(xiàn)下腹痛、陰道流血或?qū)m腔積血等先兆流產(chǎn)的典型臨床表現(xiàn)，符合應(yīng)用黃體支持的指征。而對(duì)于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，共識(shí)認(rèn)為排卵后3 d開始至孕10周應(yīng)用孕激素補(bǔ)充。盡管國內(nèi)外陸續(xù)出臺(tái)了黃體支持及孕激素補(bǔ)充相關(guān)的指南和共識(shí)，但據(jù)了解，臨床對(duì)于先兆流產(chǎn)患者的常見保胎治療現(xiàn)狀基本分為3種：（1）一旦發(fā)現(xiàn)孕酮值低，無論是否合并臨床癥狀，均給予黃體支持；（2）既往有自然流產(chǎn)史、多囊卵巢綜合征史的患者，均在排卵后給予黃體支持；（3）部分臨床醫(yī)師認(rèn)為順其自然，不予用藥。因此，本文對(duì)2019年9月－2020年9月在廣東省婦幼保健院分娩的先兆流產(chǎn)患者使用黃體酮的有效性運(yùn)用真實(shí)世界研究方法（real world study,RWS）進(jìn)行分析，以調(diào)查黃體酮治療先兆流產(chǎn)的有效性，并進(jìn)一步探討不同孕周使用黃體酮和不同劑型的黃體酮對(duì)妊娠結(jié)局以及臨床癥狀的影響，為黃體酮臨床合理應(yīng)用提供參考。

獲獎(jiǎng)的這枚腕表是一枚計(jì)時(shí)碼表，不同的是，腕表的兩個(gè)碼表按鈕分別設(shè)置在了10點(diǎn)和2點(diǎn)鐘位置。日期也采用了中央指針指示，乍一看仿佛是一枚高復(fù)雜的雙追針計(jì)時(shí)碼表。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠；（2）診斷為先兆流產(chǎn)；（3）除了黃體酮以外，未使用其他孕酮治療和保胎治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)黃體酮有禁忌證者、肝腎功能不全者、心腦血管疾病者均不納入研究。

1.2 研究方法與內(nèi)容

采用RWS中注冊(cè)登記研究法，其中患者、開醫(yī)囑的醫(yī)師以及數(shù)據(jù)收集者均采用盲法。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和臨床合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（PASS）對(duì)我院2019年9月－2020年9月期間住院部收治的先兆流產(chǎn)患者的基本信息（包括姓名、年齡、孕齡等）、用藥情況、給藥途徑、孕酮數(shù)值、妊娠結(jié)局等信息進(jìn)行登記和提取。根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)及其生物物理學(xué)表現(xiàn)，將患者分為觀察組（本次妊娠宮頸管縮短或有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史）和對(duì)照組，比較兩組患者使用黃體酮后的妊娠結(jié)局、孕酮變化以及不同孕周使用黃體酮、不同劑型的黃體酮對(duì)臨床癥狀改善、流產(chǎn)率的影響。

1.3 患者基本情況

先兆流產(chǎn)臨床主要表現(xiàn)為陰道流血、下腹痛，如果不進(jìn)行治療可能進(jìn)一步發(fā)展為不全流產(chǎn)和完全流產(chǎn)。妊娠早期，孕酮主要由卵巢黃體產(chǎn)生，良好的黃體功能對(duì)維持妊娠至關(guān)重要。孕10周以后，黃體逐漸萎縮由胎盤分泌替代，胚胎滋養(yǎng)層分泌孕酮和雌激素來維持妊娠，因此如果孕酮水平低，就無法維持正常妊娠。

707例妊娠中期患者不同的黃體酮療程妊娠結(jié)局（分娩孕周>34周的活產(chǎn)率）比較:用藥4周的活產(chǎn)率達(dá)71.5%，高于用藥1周和2周的活產(chǎn)率（P<0.01），用藥1周的比2周的活產(chǎn)率高（P<0.05），而用藥48 h的活產(chǎn)率最低（P<0.01）。見表4。

表1 參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征Table 1 Demographic and baseline characteristics of partici‐pants[n(%)]

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1 910 名例均有給藥途徑信息，肌肉注射黃體酮注射液者最多（1 340例，占70.2%），其次為黃體酮陰道緩釋凝膠（340例，占17.8%），口服黃體酮軟膠囊最少（320例，占12.0%）。比較黃體酮不同給藥途徑對(duì)妊娠結(jié)局和癥狀緩解時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)肌注黃體酮治療的患者自然流產(chǎn)率最低（占11.9%），但3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肌注黃體酮、口服黃體酮軟膠囊和陰塞黃體酮凝膠對(duì)止血時(shí)間、腰痛、腹痛緩解時(shí)間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組療效比較

觀察組和對(duì)照組經(jīng)黃體酮治療后孕酮水平均有上升，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；町a(chǎn)率比較：觀察組分娩孕周>34周的活產(chǎn)率為55.5%（527/950，其中本次妊娠宮頸管縮短和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者分別占55.9%和55.0%），對(duì)照組為46.1%（442/960），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）；觀察組分娩孕周<34周的活產(chǎn)率9.7%（92/950，其中宮頸管縮短和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者分別占9.4%和10.0%），對(duì)照組為9.0%（86/960），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）；自然流產(chǎn)率比較：觀察組為18.0%（171/950，其中妊娠宮頸管縮短和的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者分別占19.0%和16.7%），對(duì)照組為27.1%（260/960），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。見表2。

選擇觀察組950例患者，分析比較在妊娠早期（<10周）、中期（10～24周）、晚期（>24周）使用黃體酮對(duì)妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果表明妊娠中期使用黃體酮自然流產(chǎn)率最低（占21.8%），分娩孕周>34周的活產(chǎn)率最高（占55.5%）；無論是在妊娠早期、中期還是晚期使用黃體酮，對(duì)臨床癥狀消失時(shí)間影響不大。見表3。

表2 兩組經(jīng)黃體酮治療后孕酮水平和療效（活產(chǎn)率和流產(chǎn)率）比較Table 2 Comparison of progesterone level and curative effect（live birth rate and abortion rate）between the two groups after progesterone treatment

2.2 黃體酮使用時(shí)機(jī)對(duì)妊娠結(jié)局和癥狀緩解的影響

首先，高校擴(kuò)招政策對(duì)城鄉(xiāng)居民受教育程度均產(chǎn)生了顯著的正向影響。其中，高校擴(kuò)招政策對(duì)城鎮(zhèn)居民受教育年限產(chǎn)生的局部處理效應(yīng)為0.6年左右，對(duì)農(nóng)村居民受教育年限的局部處理效應(yīng)為0.2年左右，說明高校擴(kuò)招政策對(duì)提高城鎮(zhèn)居民受教育程度的作用更為明顯。

表3 950例觀察組患者不同孕周使用黃體酮對(duì)妊娠結(jié)局及療效的影響Table 3 Effect of progesterone on pregnancy outcome and curative effect in 950 cases of observation group of patients with different gestational weeks[n(%)]

2.3 妊娠中期黃體酮使用時(shí)長(zhǎng)對(duì)妊娠結(jié)局的影響

筆者作為陜西農(nóng)墾集團(tuán)朝邑農(nóng)場(chǎng)有限公司外派到蘇墾農(nóng)發(fā)新洋分公司掛職的干部，全程參加了新洋分公司2018年三秋工作。新洋分公司運(yùn)用現(xiàn)代公司化管理模式，依靠科技創(chuàng)新，落實(shí)關(guān)鍵技術(shù)措施，發(fā)展現(xiàn)代農(nóng)業(yè)。新洋分公司發(fā)展現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的公司化管理模式，值得陜西農(nóng)墾借鑒學(xué)習(xí)。

表4 707例妊娠中期患者不同用藥時(shí)長(zhǎng)對(duì)妊娠結(jié)局的影響Table 4 Effect of different medication duration on pregnancy outcome in 707 cases of mid pregnancy

2.4 不同劑型的黃體酮對(duì)妊娠結(jié)局和療效的影響

采用Excel軟件整理數(shù)據(jù)，采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用Student'st檢驗(yàn)，組內(nèi)比較單樣本配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對(duì)妊娠結(jié)局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對(duì)妊娠結(jié)局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

黃體酮制劑類型黃體酮注射液黃體酮軟膠囊黃體酮陰道凝膠n(%)1 340(70.2)230(12.0)340(17.8)自然流產(chǎn)率[n(%)]160(11.9)30(13.0)57(16.7)止血時(shí)間/h 3.14±1.35 3.25±1.45 3.23±1.31腹痛緩解時(shí)間/h 3.04±1.33 3.15±1.12 3.22±1.33腰痛緩解時(shí)間/h 3.09±1.16 3.19±1.42 3.20±1.28治療前平均孕酮水平/（ng·mL-1）65.98±5.43 67.46±4.46 65.68±4.48治療后平均孕酮水平/（ng·mL-1）95.67±8.62 89.97±5.42 87.97±7.62

3 討論

共注冊(cè)登記患者2 340例，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的430例，最終納入1 910例，年齡為22～40歲，平均年齡（28.6±4.6）歲；孕次1～3次，平均孕次2.5±0.9；孕周8～28周。1 910例患者均被診斷為先兆流產(chǎn)，其中觀察組950例（宮頸管縮短510例，復(fù)發(fā)流產(chǎn)史440例），對(duì)照組960例。兩組基線資料比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。見表1。

我國2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》中明確指出先兆流產(chǎn)的患者符合應(yīng)用黃體支持的指征。但是國外有研究認(rèn)為，對(duì)于流產(chǎn)次數(shù)小于1次的孕產(chǎn)婦來說，于孕早期給予黃體酮治療并不能顯著提高活產(chǎn)率[4]。目前國內(nèi)對(duì)于黃體酮的應(yīng)用，更多是憑經(jīng)驗(yàn)，甚至“憑感覺”。因此，本文對(duì)黃體酮用于先兆流產(chǎn)的有效性進(jìn)行了真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，結(jié)果表明對(duì)于既往有反復(fù)流產(chǎn)史的女性及本次妊娠中超聲檢查顯示宮頸管縮短的女性，補(bǔ)充黃體酮后妊娠分娩>34周的活產(chǎn)率達(dá)55.5%，自然流產(chǎn)率為18.0%，能改善妊娠結(jié)局。

Hg2+是一種污染環(huán)境的重金屬元素，汞離子熒光探針作為一種具有高靈敏度、高選擇性、簡(jiǎn)便易操作的檢測(cè)手段，具有極大的發(fā)展空間。但是目前大多數(shù)汞離子探針對(duì)汞離子的檢測(cè)需在有機(jī)溶劑含量較高的溶液中進(jìn)行，這大大限制了汞離子熒光探針的應(yīng)用。在純水介質(zhì)中進(jìn)行識(shí)別的報(bào)道較少，而在環(huán)境檢測(cè)以及生物體系中Hg2+的識(shí)別通常需要在純水介質(zhì)中進(jìn)行，這就需要對(duì)汞離子熒光探針進(jìn)行改進(jìn)，使其更加適用于水相中汞離子的檢測(cè)。另外，將探針試紙化，提高探針的重復(fù)利用率和靈敏度，縮短檢測(cè)時(shí)間依然是汞離子熒光探針研究的方向。

孕酮在整個(gè)孕期都對(duì)胎兒的發(fā)育有著很重要的影響，在孕早期的時(shí)候胎兒剛剛發(fā)育，孕酮低容易出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象，而在孕中期孕酮和宮內(nèi)胎盤的發(fā)育有著很重要的關(guān)系，孕酮低時(shí)很有可能因?yàn)樘ケP發(fā)育不好而導(dǎo)致胎兒停育的現(xiàn)象，孕晚期孕酮較低時(shí)就容易出現(xiàn)胎兒早產(chǎn)的現(xiàn)象[5]。對(duì)于本次妊娠宮頸管縮短或者有復(fù)發(fā)流產(chǎn)史的患者在不同孕周使用黃體酮注射液的效果也不同，本研究結(jié)果顯示孕早期組的自然流產(chǎn)率為35.0%，孕晚期組的自然流產(chǎn)為23.3%，而孕中期組的自然流產(chǎn)率為21.8%。相比于妊娠早期和晚期的自然流產(chǎn)率，孕中期使用黃體酮降低流產(chǎn)率的效果更好。在孕中期的患者，使用黃體酮1周和4周的保胎效果較佳。

黃體酮的用藥途徑一直是國內(nèi)外婦產(chǎn)科討論的焦點(diǎn)問題，肌肉注射黃體酮生物利用度較高，但操作較為麻煩，注射部位容易出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、痛癢等不良反應(yīng)，患者用藥依從性較低[6]。隨著現(xiàn)代生產(chǎn)工藝水平的提高,有了可供口服的黃體酮膠囊和黃體酮陰道用緩釋凝膠，可免除因肌肉注射引起的疼痛和提高患者用藥依從性，但是使用不同劑型的黃體酮對(duì)治療先兆流產(chǎn)的效果是否一樣一直也是被關(guān)注的問題。本研究結(jié)果表明，肌注黃體酮自然流產(chǎn)率較低，但與口服黃體酮膠囊和陰道用緩釋凝膠比較未顯示差異有顯著性；不同劑型的黃體酮制劑臨床癥狀消失時(shí)間比較，肌注黃體酮注射液止血時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、腰痛緩解時(shí)間均短于其他劑型，這可能與肌內(nèi)注射是直接進(jìn)入血液循環(huán)作用有關(guān)，但研究未顯示差異有顯著性。口服黃體酮膠囊或黃體酮陰道用緩釋凝膠給藥方便，且能免除患者打針的痛苦，從而增強(qiáng)患者的依從性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床推廣應(yīng)用。