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    以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀結(jié)節(jié)病一例報告并文獻復習

    2021-10-19 08:55:50龐夢端孫祥囡
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    龐夢端,孫祥囡

    結(jié)節(jié)病是一種以非干酪樣肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病,臨床上以肺部和縱隔淋巴結(jié)受累為主,也可累及皮膚、眼部、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、脾臟、心臟、骨骼肌肉等[1]。其中關(guān)節(jié)受累少見,以關(guān)節(jié)為唯一癥狀或主要癥狀的結(jié)節(jié)病更是罕見,極易發(fā)生誤診誤治。

    本文報道大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科收治的一例以雙踝關(guān)節(jié)及周圍軟組織腫脹為唯一臨床表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病患者,并復習相關(guān)文獻,旨在為以關(guān)節(jié)病變?yōu)槲ㄒ换蛑饕Y狀的結(jié)節(jié)病的診斷提供依據(jù)。

    1 病例資料

    患者,男,32歲,因“雙踝關(guān)節(jié)腫痛、雙足背腫脹1個月”于2020年3月25日以“關(guān)節(jié)炎待查”收入本院?;颊?個月前無誘因出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)腫痛、雙足背腫脹,活動輕度受限,無發(fā)熱、咳嗽、胸悶、皮疹等癥狀。外院超聲示:雙下肢動脈靜脈無異常;右足跖趾關(guān)節(jié)無異常;右踝關(guān)節(jié)積液,右踝關(guān)節(jié)周圍皮下軟組織水腫增厚(左足及左踝關(guān)節(jié)未查)。

    入院后查體:無淺表淋巴結(jié)腫大。雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音。心臟查體和腹部查體均未見異常。雙踝、雙足背明顯腫脹,對稱性,輕度壓痛,輕度活動受限。輔助檢查:血常規(guī)示白細胞9.8×109/L、血紅蛋白150 g/L、血小板338×109/L;肝腎功能正常、血鈣2.27 mmol/L;ANA 1∶100+、抗ds-DNA抗體、抗ENA抗體、抗CCP抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。類風濕因子、免疫球蛋白、補體、IgG4正常。CRP 11.7 mg/L、ESR 12 mm/h。PPD試驗、肺炎支原體IgG、IgM抗體、G試驗、GM試驗、血清EB病毒PCR、血清巨細胞病毒PCR陰性。血氣分析正常。胸部HRCT示雙肺門、縱隔內(nèi)多發(fā)增大淋巴結(jié)、雙側(cè)胸膜增厚、雙肺多發(fā)多形性病變(圖1A、B)。

    圖1 結(jié)節(jié)病患者胸部HRCT

    超聲支氣管鏡-經(jīng)支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)縱隔淋巴結(jié)組織病理:光鏡下見大量類上皮樣細胞形成結(jié)節(jié)及散在炎細胞浸潤,提示上皮樣肉芽腫性病變,未見明確腫瘤細胞(圖2)。

    圖2 結(jié)節(jié)病患者EBUS-TBNA縱隔淋巴結(jié)穿刺組織示上皮樣肉芽腫性病變(2020-04-01)箭頭所指為上皮樣細胞,上皮樣細胞形成了結(jié)節(jié)

    肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片和PCR、非典型肺炎病原體PCR、細菌涂片和培養(yǎng)、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性。

    結(jié)合患者臨床癥狀、體征以及相關(guān)化驗檢查、影像學檢查、病理檢查,明確診斷為結(jié)節(jié)病,予以甲潑尼龍40 mg qd口服治療?;颊哧P(guān)節(jié)腫痛癥狀數(shù)天后緩解。3個月后(2020年6月)復查胸部CT示病變明顯吸收(圖1C、D)。9個月后(2020年12月)甲潑尼龍減停。14個月后(2021年5月)患者病情仍控制平穩(wěn),肺部病變和關(guān)節(jié)病變均未復發(fā)。

    2 討論

    本文報道了一例以雙踝關(guān)節(jié)腫痛為唯一癥狀的結(jié)節(jié)病,胸部CT顯示肺部、縱隔和肺門淋巴結(jié)受累,結(jié)合病理結(jié)果且排除其他肉芽腫疾病后,明確診斷為結(jié)節(jié)病,激素治療有效,結(jié)局好。

    結(jié)節(jié)病是于1877年被首次發(fā)現(xiàn),由于在組織學上與肉瘤表現(xiàn)相似而被命名為“結(jié)節(jié)病”[2]。日本研究結(jié)果提示結(jié)節(jié)病發(fā)病率為1/百萬,男性好發(fā)年齡為20~34歲,女性為50~60歲[3]。我國尚無相關(guān)流行病學數(shù)據(jù)報道。結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制尚未明確,目前認為是在遺傳易感性的背景下,由環(huán)境因素觸發(fā),以非干酪樣肉芽腫形成為主要病理改變的系統(tǒng)性疾病[1]。CD4+T細胞活化是免疫反應的中心環(huán)節(jié)?;罨腃D4+T細胞分泌白介素2(interleukin-2,IL-2)和干擾素γ(interferon γ,IFN-γ),進而刺激單核巨噬細胞分泌炎癥因子,導致炎癥級聯(lián)放大,進一步誘導巨噬細胞分化并且融合成多核巨大細胞,形成肉芽腫[4]。Th17細胞[5-6]、Th17/Treg比例失衡[7-8]也參與了結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制。

    在結(jié)節(jié)病中,關(guān)節(jié)炎是一種少見的臨床癥狀,患病率為6%~22%[9-11],可分為急性關(guān)節(jié)炎和慢性關(guān)節(jié)炎。急性關(guān)節(jié)炎以踝關(guān)節(jié)受累為主(約90%),也可累及膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及雙手關(guān)節(jié)等,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)積液以及周圍軟組織腫脹,多表現(xiàn)為少關(guān)節(jié)炎(2~4個關(guān)節(jié))(約88%)。急性關(guān)節(jié)炎多表現(xiàn)為以單核細胞為主的輕度非特異炎癥而無肉芽腫浸潤[12],很少導致關(guān)節(jié)畸形。其中26%可表現(xiàn)為洛夫格倫綜合征[11],即結(jié)節(jié)性紅斑、多關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大四聯(lián)癥。目前尚無統(tǒng)一的結(jié)節(jié)病急性關(guān)節(jié)炎診斷標準,2002年Visser等[13]根據(jù)既往病例資料提出了結(jié)節(jié)病急性關(guān)節(jié)炎的診斷標準:(1)對稱性雙踝關(guān)節(jié)炎;(2)病程小于2個月;(3)年齡低于40歲;(4)結(jié)節(jié)性紅斑。以上四條滿足三條(必須包括對稱性雙踝關(guān)節(jié)炎)即可診斷,其敏感性為93%, 特異性為99%。本例患者32歲,以雙踝關(guān)節(jié)炎起病,病程1個月,春季發(fā)病,雙踝關(guān)節(jié)受累且無關(guān)節(jié)畸形,結(jié)合病理結(jié)果提示肉芽腫性病變,考慮診斷為結(jié)節(jié)病急性關(guān)節(jié)炎。

    慢性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥侵犯關(guān)節(jié)及其周圍組織,臨床以對稱性少關(guān)節(jié)炎為主,多累及大中關(guān)節(jié)[13]。關(guān)節(jié)表現(xiàn)多種多樣,如黏液囊炎[14]、腱鞘炎[15]、骶髂關(guān)節(jié)炎[16]、腕管綜合征[17]、Jaccoud疾病[18]等,且常常合并其他系統(tǒng)的病變,尤其是皮膚病變。慢性關(guān)節(jié)炎非常少見,病程持續(xù)時間長,導致關(guān)節(jié)畸形,與此病例不符,故不考慮慢性關(guān)節(jié)炎可能。

    結(jié)節(jié)病以關(guān)節(jié)炎為主要癥狀或唯一癥狀者鮮有報道,為進一步了解此類疾病的發(fā)病特點,筆者查閱了相關(guān)英文和中文文獻,在PubMed以“sarcoidosis”、“joints”、“arthritis”、“case report”作為關(guān)鍵詞進行搜索,共查詢文獻219篇。其中以關(guān)節(jié)癥狀為主訴的文獻15篇,納入病例15例。在萬方數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)以“結(jié)節(jié)病”“關(guān)節(jié)炎”作為關(guān)鍵詞進行搜索,發(fā)現(xiàn)中文文獻6篇,納入病例8例,連同本文報道1例,整理匯總見表1。

    表1 以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的結(jié)節(jié)病病例特征匯總

    續(xù)表1

    續(xù)表1

    檢索及本文共報道以關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的結(jié)節(jié)病患者24例,其中男性17例,女性7例,平均年齡42歲(23~65歲),從發(fā)病到診斷的時間中位數(shù)為12個月(數(shù)天~7年)。與既往報道的結(jié)節(jié)病急性關(guān)節(jié)炎多見,且好發(fā)于女性不同,在關(guān)節(jié)癥狀突出的結(jié)節(jié)病患者中以男性居多(71%),且由于結(jié)節(jié)病的其他癥狀不典型,臨床診斷難度大,從發(fā)病到確診的時間中位數(shù)長達1年。7例(29%)出現(xiàn)骨質(zhì)破壞,考慮與診斷滯后、炎癥未能及時控制有關(guān),長期慢性炎癥導致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)破壞。以關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的24例結(jié)節(jié)病病例中,受累關(guān)節(jié)中位數(shù)4個,以踝關(guān)節(jié)為主(42%),其次為膝關(guān)節(jié)(33%)(圖3),這一點與既往報道相似。

    圖3 以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的結(jié)節(jié)病病例受累關(guān)節(jié)陽性率

    結(jié)節(jié)病以胸部病變?yōu)橹?,包括肺部和縱隔,患病率高達90%,但部分胸部受累者并不出現(xiàn)相關(guān)癥狀,如咳嗽、胸悶等[38]。以關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的結(jié)節(jié)病病例中,雖均以關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn),但胸部受累仍高達63%(15/24)。即使在以關(guān)節(jié)炎為唯一癥狀的10例患者中,仍有4例患者(40%)出現(xiàn)胸部病變。由此可見,在臨床工作中,當遇到原因不明的關(guān)節(jié)炎時,及時行胸部CT檢查,發(fā)現(xiàn)典型病變,可為結(jié)節(jié)病的診斷提供重要依據(jù)。

    組織病理學提示非干酪樣肉芽腫是診斷結(jié)節(jié)病強有力的輔助檢查,尤其是在關(guān)節(jié)癥狀突出的結(jié)節(jié)病,依靠組織活檢得以明確診斷者92%(22/24)。應注意的是結(jié)核菌感染、淋巴增殖性疾病、克羅恩病和血管炎等疾病形成的肉芽腫與結(jié)節(jié)病肉芽腫在病理表現(xiàn)方面并無差別,且這些疾病均有可能并發(fā)關(guān)節(jié)病變[39],在診斷結(jié)節(jié)病時需排除其他可能導致肉芽腫形成的疾病。主要鑒別點在于各個疾病不同的臨床癥狀以及典型的病理特征,如結(jié)核菌感染的證據(jù)(PPD、T-spot試驗)、淋巴增殖性疾病中異常的T/B淋巴細胞和免疫分型、克羅恩病的消化道病變以及血管炎中血管受累的表現(xiàn)等。結(jié)節(jié)病患者病程中出現(xiàn)新的臟器受累時,應重新審視結(jié)節(jié)病的診斷。在結(jié)節(jié)病關(guān)節(jié)炎治療方面,除了有自限傾向的急性關(guān)節(jié)炎首選非甾體類抗炎藥外,糖皮質(zhì)激素仍是一線治療藥物,目的是減輕肉芽腫炎癥負荷,避免臟器損害,初始劑量如潑尼松10~20 mg/d[40],慢性關(guān)節(jié)炎可酌情減量。本例患者為青年男性,雖急性關(guān)節(jié)炎為唯一臨床癥狀,但并發(fā)了重要臟器病變,即肺部病變Ⅱ期(scandding分期)[41],故給予激素初始劑量為甲潑尼龍40 mg/d[1]。

    在激素減量過程中或并發(fā)肺外受累的結(jié)節(jié)病患者易出現(xiàn)病情反復[42]。當激素控制不佳時,可加用免疫抑制劑,即啟用二線治療藥物。現(xiàn)缺乏針對結(jié)節(jié)病關(guān)節(jié)炎的高質(zhì)量臨床研究,根據(jù)既往病例報告結(jié)果[43-44],甲氨蝶呤是二線用藥的首選方案,推薦劑量為5~15 mg/周[45]。本24例病例無長達數(shù)年的隨訪結(jié)果。

    此外,TNF-α作為結(jié)節(jié)病發(fā)病機制中的核心調(diào)控因子,在形成與維持肉芽腫方面發(fā)揮重要作用[46]。故對于難治性結(jié)節(jié)病,可采用TNF-α抑制劑作為三線治療藥物[47]。值得注意的是,近些年來病例報道提示TNF-α抑制劑在治療其他免疫性疾病時也可能會誘發(fā)結(jié)節(jié)病[48-49],但此不良反應罕見,且停用后可緩解[50],具體機制尚未明確。

    本24例病患65%(13/20)接受了激素治療,且預后良好。在結(jié)節(jié)病病變范圍局限的情況下,手術(shù)切除后可能不需全身用藥。

    綜上,結(jié)節(jié)病關(guān)節(jié)病變多表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎,以雙踝關(guān)節(jié)受累為主,多數(shù)情況下明確診斷需要病理依據(jù),并注意排除其他肉芽腫性疾病。大部分結(jié)節(jié)病急性關(guān)節(jié)炎患者激素治療有效,也可酌情加以免疫抑制劑治療。

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