比較兩種不同粒子條制作及植入方法聯(lián)合膽道支架治療惡性梗阻性黃疸

彭趙宏， 施萬印， 趙本勝， 張德志， 宋 文， 陶龍香， 劉 斌， 張承菊， 徐圣德

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）患者絕大多數(shù)經(jīng)確診時已失去外科手術(shù)時機(jī)［1］，臨床上常選擇姑息性治療，盡可能減輕患者黃疸癥狀，改善肝功能，延長患者生存期和生存質(zhì)量。 經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)，膽道支架植入術(shù)通常是MOJ 的最常見治療方法［2-3］。 近年來有不少報道證實(shí)膽道支架聯(lián)合125I 粒子條治療MOJ 的療效明顯優(yōu)于單純膽道支架植入術(shù)［4-5］。 本研究分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）2016年1月至2020年5月收治65 例MOJ 患者采用兩種不同粒子條制作及植入方法聯(lián)合膽道支架進(jìn)行治療， 比較兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并進(jìn)行療效評價，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 病例來源于我院2016年1月至2020年4月收治的65 例失去外科手術(shù)機(jī)會的MOJ患者， 均接受膽道支架聯(lián)合放射性125I 粒子條植入治療。 其中男42 例，年齡42～86 歲，平均71.4 歲，女23 例，年齡55～83 歲，平均67.6 歲，本組病例資料納入的標(biāo)準(zhǔn)是：①病理資料、實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)影像學(xué)檢查診斷為MOJ；②多學(xué)科討論一致認(rèn)為無法行外科手術(shù)；③血常規(guī)顯示血小板計(jì)數(shù)大于60×109/L；④凝血酶原時間延長不超過3 s； ⑤單純行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流后預(yù)計(jì)生存期超過2 個月患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者在外院已行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流或支架植入術(shù)；②患者行該治療前接受過放化療或其他治療；⑶有肝腎功能衰竭者。 在納入的65 例患者中，有38 例采用支架聯(lián)合直型粒子條，粒子條位于支架和膽管壁支架（對照組），其中胰腺癌11 例、胃癌7 例、膽囊癌2 例、壺腹部癌3 例、膽管癌4 例、肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌11 例。 27 例采用支架聯(lián)合螺旋粒子條，粒子條位于支架腔內(nèi)。 其中胰腺癌9 例、胃癌4 例、壺腹部癌4 例、膽管癌5 例、肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌5 例。 所有患者均有全身皮膚及鞏膜黃染，伴或不伴有納差、乏力、上腹飽脹不少、皮膚瘙癢、陶土樣糞便等臨床特征。 根據(jù)膽道梗阻部位劃分：28 例位于近端膽總管，29 例于中段膽總管，8 例位于遠(yuǎn)端膽總管。 根據(jù)Bismuth 分型，52 例屬于I 型，10 例屬于Ⅱ型，3 例屬于Ⅲ型。 兩組患者基本資料詳見表1。 本組資料均經(jīng)我院倫理委員會審批同意開展， 所有患者在術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

表1 兩組患者PTCD 術(shù)前和膽道粒子支架植入術(shù)后1 個月肝功能

1.1.2 器材及設(shè)備 DSA 系美國GE 公司Innova3100-IQ 型。本組資料有兩種裸支架使用（ev3 美國）和（Cordis 美國），直徑為8 mm，長度60～80 mm。經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流套件（COOK 美國）、超滑及加長加硬超滑導(dǎo)絲（Terumo 日本）、4 F Cobra 導(dǎo)管（Terumo 日本）、5 F 單彎導(dǎo)管（COOK 美國）、球囊（ev3 美國，直徑6 mm，長度60～80 mm）、放射性125I 粒子［寧波君安藥業(yè)有限公司，放射活度為0.6～0.8 mCi，直型組粒子條制作根據(jù)125I 粒子的數(shù)量=膽管梗阻長度（mm）/4.5+6 準(zhǔn)備粒子數(shù)量，螺旋組粒子條制作根據(jù)125I 粒子的數(shù)量=膽管梗阻長度（mm）/4.5+8 準(zhǔn)備粒子數(shù)量］。

1.2 方法

1.2.1 直型組治療方法 所有患者均在術(shù)前至少3 d 以上已行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD），患者黃疸癥狀有所改善，無活動性出血，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）體力狀況評分≤2 分。 消毒鋪巾，引流管周圍局麻后，經(jīng)引流管先行造影大致明確肝內(nèi)膽管分支情況及梗阻部位，經(jīng)引流管置入超滑導(dǎo)絲于肝內(nèi)膽管內(nèi)，固定導(dǎo)絲退出引流管，再經(jīng)導(dǎo)絲置入5 F 單彎導(dǎo)管， 術(shù)中通過導(dǎo)管配合導(dǎo)絲越過膽管梗阻段將導(dǎo)管置于十二指腸腔后后退造影明確狹窄/閉塞部位及長度，便于選擇合適的支架。 造影完畢固定導(dǎo)絲退出導(dǎo)管并再經(jīng)導(dǎo)絲置入6 F 鞘， 經(jīng)鞘同時置入加長加硬超滑導(dǎo)絲，雙導(dǎo)絲遠(yuǎn)端均于十二指腸內(nèi)，退出6 F 鞘，再經(jīng)普通導(dǎo)絲置入5 F 長鞘于十二指腸腔內(nèi)，（術(shù)中評估梗阻部位狹窄嚴(yán)重程度及硬度決定支架植入前是否選擇行球囊予擴(kuò)張，對于硬度較大、嚴(yán)重狹窄者采用球囊預(yù)擴(kuò)張）再經(jīng)加長加硬導(dǎo)絲送入支架釋放系統(tǒng)，定位準(zhǔn)確后釋放支架。 將125I 粒子裝于無菌塑料管內(nèi)，兩端通過火焰加熱后的血管鉗封閉，再經(jīng)長鞘推送于膽道狹窄部位，逐步退鞘釋放粒子條。 經(jīng)導(dǎo)絲重新將原引流管置入膽道內(nèi)，引流管頭端成攀，外固定引流管并連接引流袋，定期夾管觀察1～2 周無異常后拔除引流管。 所有患者術(shù)后予保肝、抗炎等對癥支持。 見圖1。

圖1 兩種粒子條植入圖像

1.2.2 螺旋組治療方法 鞘置入前所有操作步驟與對照組相同，該組患者置入單導(dǎo)絲操作，鞘置入后同樣根據(jù)梗阻部位狹窄嚴(yán)重程度及硬度決定支架植入前是否選擇行球囊予擴(kuò)張， 對于硬度較大、嚴(yán)重狹窄者采用球囊預(yù)擴(kuò)張，再經(jīng)加長加硬導(dǎo)絲送入支架釋放系統(tǒng)，定位準(zhǔn)確后釋放支架。 支架隨訪完畢，固定導(dǎo)絲退出6 F 鞘及支架釋放裝置，經(jīng)導(dǎo)絲置入5 F 長鞘于十二指腸腔內(nèi)。 將125I 粒子裝于4 F Cobra 導(dǎo)管內(nèi)， 兩端同樣通過火焰加熱后的血管鉗封閉，封閉后用開水塑形成螺旋狀，經(jīng)鞘推送至支架腔前端，退鞘釋放粒子條，釋放過程中調(diào)整粒子條的前端使其卡于支架網(wǎng)眼不易滑脫。 粒子條置入完畢同樣經(jīng)導(dǎo)絲重新將原引流管置入膽道內(nèi)，引流管頭端成攀，外固定引流管并連接引流袋，定期夾管觀察1～2 周無異常后拔除引流管。 患者術(shù)后予保肝、抗炎等對癥支持。 見圖1（③④）。

1.2.3 療效評價及隨訪 觀察兩組患者術(shù)中腹痛、出血、膽心反射；術(shù)后膽道出血、發(fā)熱、腹痛等并發(fā)癥發(fā)生，記錄患者術(shù)后皮膚黏膜黃染、糞便顏色改善情況。 觀察兩組患者經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流前，患者術(shù)后1 個月DBIL、IBIL、ALT、AST、ALB 變化情況并進(jìn)行比較分析。 術(shù)后每個月予電話隨訪，了解患者生存情況，黃疸有無復(fù)發(fā)，必要時行相關(guān)影像學(xué)檢查，了解支架通暢情況，粒子條有無移位、脫落等。 比較兩組患者支架通暢情況及生存期。 粒子支架植入后至患者黃疸復(fù)發(fā)或者粒子支架植入后至患者死亡時無黃疸復(fù)發(fā)定義為支架通暢期； 生存期定義為粒子支架植入后至患者死亡或者最后一次隨訪時間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，計(jì)量資料以(±s)表示。 兩組間的計(jì)數(shù)資料比較采用獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)， 組內(nèi)的比較采用配對樣本的t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 支架通暢期及患者生存期的分析采用Kaplan-Meier 法， 用Log-rank 法進(jìn)行檢驗(yàn)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價

兩組患者均成功實(shí)施膽道支架及粒子條植入，手術(shù)成功率100%，術(shù)后隨訪無一例出現(xiàn)支架移位，粒子條滑脫。 在螺旋組有25 例使用的支架型號為8 mm×60 mm，2 例使用的支架型號為8 mm×80 mm；直型組有30 例使用的支架型號為8 mm×60 mm，8 例使用的支架型號為8 mm×80 mm。 螺旋組粒子使用數(shù)量范圍（16～20 顆），直型組使用的粒子數(shù)量范圍（14～22 顆）。 兩組患者術(shù)后肝功能均有明顯改善（P＜0.01），觀察術(shù)后1 個月DBIL、IDBL、ALT、AST均有明顯降低，但兩組肝功能參數(shù)比較均無明顯差異（P＞0.05）。 見表1，圖2。 螺旋組的支架中位通暢時間為210.0 d，90、180、270、360 d 的支架通暢率分別為100%、51.9%、25.9%、14.8%； 直型組的支架中位通暢時間為195.0 d，90、180、270、360 d 的支架通暢率分別為94.7%、50.0%、26.3%、15.8%，兩組支架通暢時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79）。見圖3（①）。觀察兩組患者的生存時間比較，螺旋組中位生存時間為240.0 d，90、180、270、360 d 的生存率分別為100%、66.7%、44.4%、25.9%； 直型組中位生存時間為256.0 d，90、180、270、360 d的生存率分別為100%、57.9%、34.2%、23.7%。 兩組生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26）。 見圖3（②）。

圖2 兩組粒子支架植入前后各指標(biāo)變化

圖3 兩組患者支架通暢時間曲線和生存時間曲線

2.2 并發(fā)癥的分析

本研究將患者的并發(fā)癥分為術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥。 術(shù)中并發(fā)癥包括腹痛、出血、膽心反射；術(shù)后并發(fā)癥包括膽道出血、發(fā)熱、腹痛、膽汁瘺。 螺旋組術(shù)中僅1 例出血，1 例產(chǎn)生腹痛癥狀；直型組有9 例出血，10 例腹痛不適，而且8 例出現(xiàn)膽心反射。關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥，螺旋組4 例發(fā)生發(fā)熱，5 例出現(xiàn)腹痛，無一例出血及膽汁瘺；直型組有7 例出現(xiàn)膽道出血，8 例發(fā)生發(fā)熱，7 例出現(xiàn)不同程度的腹痛，8 例順穿刺通道出現(xiàn)膽汁漏。 上述所有患者術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥經(jīng)抗炎、鎮(zhèn)痛、止血等對癥治療后明顯好轉(zhuǎn)，無手術(shù)相關(guān)性死亡病例發(fā)生。 具體比較結(jié)果詳見（表2）。

表2 兩組患者術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥比較

3 討論

膽道金屬支架的植入目前在MOJ 的患者中應(yīng)用較普遍， 并且療效也得到了臨床上的廣泛認(rèn)可。支架植入可改善因外引流膽汁丟失，電解質(zhì)紊亂而引起的消化功能障礙，避免患者長期攜帶引流管而引起生活質(zhì)量的降低［6］。 然而腫瘤組織生長，支架周圍組織增生，會導(dǎo)致支架腔內(nèi)再狹窄，梗阻性黃疸復(fù)發(fā)［7］，因此盡可能較長時間保持支架通暢常常是臨床上研究的重點(diǎn)。 近年來有學(xué)者采用經(jīng)引流管膽管內(nèi)消融的方法治療惡性膽道梗阻［8］，但該方法僅適合膽管內(nèi)腫瘤患者。 既往也有報道采用覆膜支架植入［9-10］，機(jī)械性阻斷腫瘤組織向支架腔生長，理論上是可延長支架通暢時間， 但覆膜支架易發(fā)生移位，同時胰腺炎、膽囊炎相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也相對較高［11］。 如何有效控制支架周圍腫瘤組織生長，局部組織增生是延長支架通暢，提高患者療效和預(yù)后的關(guān)鍵。

近年來， 放射性125I 粒子在臨床上應(yīng)用廣泛，尤其是實(shí)體腫瘤的粒子植入治療，如肝癌［12］、胰腺癌［13］、肺癌［14］、前列腺癌［15］等。 目前關(guān)于空腔臟器的粒子植入治療報道的有食管粒子支架植入［16］，膽道支架聯(lián)合粒子條植入，大多數(shù)均取得良好的療效。 周廣等［17］研究報道，膽道粒子支架植入后患者腫瘤指標(biāo)較術(shù)前明顯降低。目前臨床上報道的MOJ 的粒子植入方式有三種：①將粒子制作成條狀植入支架與膽管壁之間，通過支架的張力固定粒子條；②將粒子裝載于金屬支架上［18］；③將粒子裝入引流管內(nèi)，再將引流管植入支架腔內(nèi)［19］。 據(jù)相關(guān)研究表明裝載粒子的支架不適用于Ⅲ、Ⅳ級肝門部膽管受侵狹窄的患者［20］，將粒子裝入引流管再置入腔內(nèi)，患者需要長期攜帶引流管導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯降低。 本組病例中，螺旋組將直型粒子條開水塑形成螺旋狀使其植入支架腔內(nèi)后保持張力不易滑脫。 從療效上看，兩組患者術(shù)前、術(shù)后肝功能均得到明顯改善，支架中位通暢時間（螺旋組210 d，直型組195 d）和中位生存時間（螺旋組240 d，直型組256 d），與徐紅豆 等［21］和周廣等［17］報道的療效相似。

在并發(fā)癥的發(fā)生方面，本組所有患者均未出現(xiàn)支架及粒子條移位或者滑脫現(xiàn)象。 然而采用直型粒子條植入的方式有發(fā)生支架及粒子條移位的報道［22］。 因?yàn)榱Ｗ訔l位于支架和膽管壁之間會影響支架的貼壁性，進(jìn)而影響支架的穩(wěn)定性。 本研究中，螺旋組粒子條位于支架腔內(nèi)不影響支架的貼壁性。 另外，根據(jù)本研究的經(jīng)驗(yàn)，螺旋粒子條植入過程中，粒子條盡量位于支架腔內(nèi)， 頭端卡于支架的網(wǎng)眼，使其不易滑脫。 兩組患者中， 直型組的術(shù)中腹痛、出血、膽心反射的發(fā)生率明顯高于螺旋組。 分析原因直型組粒子條植入前需預(yù)置5 F 的長鞘， 在同一通道再送入支架推送桿時明顯擴(kuò)大了穿刺通道的直徑，患者疼痛感強(qiáng)烈，膽道牽拉膽心反射的發(fā)生率也偏高， 同時膽道損傷的加劇增加了出血的風(fēng)險。而螺旋組的通道直徑始終小于或等于原引流管的直徑，上述并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低。 由于支架及粒子條植入通路直徑的擴(kuò)大，術(shù)后膽汁漏，膽道出血的發(fā)生率直型組亦明顯高于螺旋組。 雖然所有并發(fā)癥的發(fā)生經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)， 但據(jù)我們觀察，在并發(fā)癥發(fā)生率相對較高的直型組，患者的平均住院時間較長。 根據(jù)既往的研究報道及本組資料的隨訪觀察，未出現(xiàn)明顯的放射性損傷病例。

目前， 金屬支架聯(lián)合放射性125I 粒子植入是臨床上治療MOJ 的主要方法之一，根據(jù)既往相關(guān)文獻(xiàn)報道，其療效明顯優(yōu)于單純金屬支架植入［23-24］。 本研究兩組患者肝功能的改善、支架的通暢時間及患者生存期上與許多學(xué)者的研究結(jié)論相似，然而如何提高患者術(shù)中的舒適度、耐受性，如何減少術(shù)中、術(shù)后患者并發(fā)癥的發(fā)生的這類報道相對較少，本研究通過改良粒子條的制作及植入方法，采用兩組患者對比分析，發(fā)現(xiàn)螺旋型粒子條植入的療效及安全性上不低于傳統(tǒng)直型粒子條的植入，但螺旋型植入方法可以明顯提高患者術(shù)中的舒適度、耐受性，術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也相對較低。 本研究亦存在一定的局限性，樣本量較少，結(jié)論無多因素分析，大樣本的收集，多因素的分析是我們進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。