基于蒙特卡羅模擬的阿特拉津健康風險評價

張晗，丁秀麗，張金良*，呂占祿，郭凌川

(1. 中國環(huán)境科學研究院環(huán)境基準與風險評估國家重點實驗室,北京 100012； 2. 生態(tài)環(huán)境部化學品生態(tài)效應與風險評估重點實驗室,北京 100012； 3. 長慶石油勘探局職業(yè)病防治所，陜西 西安 710201)

阿特拉津(ATR，Atrazine)又稱莠去津，化學名稱為2-氯-4-乙胺基-6-異丙胺基1,3,5-三氮苯，是一種世界范圍內(nèi)廣泛使用的除草劑[1]。ATR施用后大部分進入到土壤，并可隨降雨產(chǎn)生的地表徑流匯入河流、湖泊和水庫等水體，且有20%～70%殘留在植株上。有研究證明ATR對動物的生殖功能有極大的影響[2]，并威脅人類的健康?，F(xiàn)在文獻調(diào)研和統(tǒng)計分析的基礎上，設置暴露情景，運用健康風險評估“四步法”，通過 Crystal Ball 11.1 軟件提供的蒙特卡羅模擬，擬合ATR的健康風險概率分布，并通過敏感性和相關性分析篩選出ATR健康風險的主要影響因素，從而為有毒有害物質(zhì)的健康風險預警和精準控制提供方法學依據(jù)。

1 研究方法

1.1 數(shù)據(jù)收集及分析

通過文獻檢索及追溯法收集與我國人群暴露相關環(huán)境介質(zhì)中ATR的檢測數(shù)據(jù)，經(jīng)篩選合格的文獻納入健康風險評估數(shù)據(jù)庫。依據(jù)“阿特拉津”“atrazine”“exposure”等關鍵詞在PubMed、Web of Science、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫中進行模糊匹配檢索，檢索期限均為數(shù)據(jù)庫起始收錄日期到2021年5月。文獻的納入標準為所有ATR在人類暴露相關環(huán)境介質(zhì)中濃度或水平調(diào)查研究，具有下列情形之一者排除：僅有摘要而無全文；突發(fā)事件或污染場地的調(diào)查研究；全文表述有明顯矛盾或不合理、重復的報告。采用Crystal Ball 11.1軟件對獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分布擬合，再計算其均數(shù)。

1.2 危害識別與劑量-反應關系分析

ATR為3類致癌物(即人類致癌性可疑，尚無充分的人體和動物數(shù)據(jù))，認定為非致癌物質(zhì)[3]，因此僅估計其非致癌健康風險。根據(jù)美國環(huán)保署(EPA)風險評估信息系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，以SD雌性大鼠經(jīng)口染毒體重變化為效應終點，最大無可見不良作用劑量(NOAEL，no observable adverse effect level)為3.5 mg/(kg·d)[3]，不確定因子取100(其中種間和種內(nèi)變異分別為10)，修正因子取1。ATR的參考劑量(RfD)=NOAEL/100=0.035 mg/(kg·d)[4]。

1.3 暴露情景假設及暴露評估

ATR在地表水、飲用水、食品和土壤中有不同程度的檢出，基于收集到的數(shù)據(jù)分析確定其存在以下暴露途徑：通過飲用水、食品(糧食類、蔬菜類、水果類、魚蝦類)和土壤經(jīng)口攝入，通過生活用水和土壤經(jīng)皮膚接觸，通過土壤經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸入。本研究主要考慮我國成年人經(jīng)上述3種暴露途徑的健康風險，分別模擬估計男性和女性的健康風險。各種途徑ATR暴露的日平均暴露劑量(ADD)依據(jù)相關技術規(guī)定計算[5]，再計算經(jīng)不同暴露途徑的日平均暴露量之和作為日平均暴露總量。男性和女性的飲水量、食物攝入量、時間活動模式、體重和皮膚表面積等參數(shù)來源于《中國人群暴露參數(shù)手冊(成人卷)》[6]，其他參數(shù)主要來源于已開展的大范圍的大型調(diào)查資料及相關研究[7-8]，見表1。假設攝入量、體重和皮膚表面積為正態(tài)分布，時間活動模式參數(shù)為三角分布，其余為均勻分布。

表1 男性成人和女性成人的相關暴露參數(shù)取值①

1.4 健康風險表征

健康風險主要依據(jù)EPA的健康風險評價方法[5]，依據(jù)RfD和日平均暴露劑量計算ATR的非致癌健康發(fā)生的概率，以危害熵值(HQ)表征，其定義為由于暴露造成的長期日攝入劑量與參考劑量的比值，可用下式計算：

HQ=ADD/RfD

式中：HQ——危害熵值，即發(fā)生某種健康危害的風險，無量綱；ADD——長期日攝入劑量，mg/(kg·d)；RfD——參考劑量，mg/(kg·d)。

當HQ≤1，表示暴露低于可能產(chǎn)生不良反應的閾值，預期將會造成顯著的健康損害；當HQ>1，則表示暴露劑量超過閾值，可能對人體健康產(chǎn)生危害[9]。

1.5 蒙特卡羅模擬法

蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo method)又稱隨機抽樣或統(tǒng)計試驗方法，屬于計算數(shù)學的一個分支，是預測和估算實施概率常用的方法之一[10]。蒙特卡羅模擬法可真實地模擬實際暴露情景，增加模型計算與實際的符合性，廣泛用于擬合預測領域。由于傳統(tǒng)的健康風險評價的點評價法，即將特定的數(shù)值帶入暴露和表征模型中計算，并未考慮到參數(shù)本身的不確定性和可能性。將不同環(huán)境介質(zhì)中ATR質(zhì)量濃度和表1中帶概率分布的參數(shù)設置為對應的概率分布模型，然后基于健康風險設置定義預測單元，設置蒙特卡羅模擬的實驗量為1 000，置信區(qū)間為 95% ，其他參數(shù)取軟件默認值。敏感性和相關性分析也基于蒙特卡羅模型完成。敏感性分析，是指某個或某幾個敏感性較強的參數(shù)對風險評估結(jié)果帶來的影響及其影響程度的量化研究。相關性分析，是指對參數(shù)與風險進行分析，從而衡量參數(shù)與風險的密切程度。

2 結(jié)果與分析

2.1 不同環(huán)境介質(zhì)中阿特拉津的暴露濃度水平

經(jīng)過文獻篩選最終有93篇文獻納入分析，涉及我國境內(nèi)的飲用水、地表水、土壤介質(zhì)中ATR的檢測分析數(shù)據(jù)，采樣時間為1998—2019年,共收集樣本3 075個，總檢出率為64.7%，檢出范圍為0～791 μg/kg，有1.82%的地表水和3.70%的糧食類食物超過國家標準限值。受文獻報道數(shù)量及結(jié)果表征方式限制，描述ATR在環(huán)境介質(zhì)中的時空分布比較困難。據(jù)Wang等[11]對我國末梢水和地下水的監(jiān)測調(diào)查，我國東北地區(qū)末梢水中ATR濃度最高，幾何均數(shù)為135 ng/L，顯著高于我國其他地區(qū)，為全國平均水平(17.2 ng/L)的7.85倍；西北地區(qū)最低(ATR的中位數(shù)僅為2.75 ng/L)，其他地區(qū)差異不大(11.6 ～22.1 ng/L)。將文獻調(diào)研的樣本數(shù)據(jù)分別輸入 Crystal Ball 11.1軟件中進行分布擬合，結(jié)果見表 2。

表2 阿特拉津的文獻調(diào)研情況①

2.2 阿特拉津的健康風險

基于蒙特卡羅模擬的中國成年人ATR總暴露的非致癌健康風險分布見圖1(a)(b)(c)，圖中非致癌健康風險以危害熵值HQ表征，概率即為相應風險發(fā)生的概率，頻率是1 000次抽樣模擬中相應風險發(fā)生的頻次。模擬結(jié)果顯示，我國成年男性和女性ATR總暴露的非致癌健康風險均服從對數(shù)正態(tài)分布，男性總暴露的非致癌健康風險為4.30×10-2±4.57×10-2，范圍為1.02×10-2～3.87×10-1；女性總暴露的非致癌健康風險為4.53×10-2±4.55×10-2，范圍為1.24×10-2～3.94×10-1；男性和女性的最大健康風險(HQ值)均低于1，男性僅有10.2%的HQ值超過0.10，女性為10.1%。提示我國成年人ATR多介質(zhì)暴露的非致癌健康風險較低。

圖1 中國成年人ATR總暴露的非致癌健康風險分布

2.3 敏感性分析

敏感性分析即通過比較各參數(shù)對健康風險的影響程度，明確并量化影響健康風險的主要因子，對提出風險因子的控制具有指向性。敏感性分析若為正值，則表示該因子與風險概率呈正相關關系，數(shù)值越大其對風險的貢獻就越大；若為負值，則表示該因子與風險呈負相關關系，數(shù)值的絕對值越大其對風險值的影響就越大。中國成年人ATR總暴露非致癌健康風險的敏感性分析結(jié)果見圖2。由圖2可見，飲水中ATR的濃度對健康風險的貢獻最大，對男性和女性的健康風險敏感度分別為88.0% 和83.3%；其次是體重，具有負敏感性，即體重越大其風險越低；蔬菜的攝入量(敏感度分別為3.39%和 3.92%)和糧食中ATR的濃度(敏感度分別為1.33%和1.23%)也是主要的影響因素。

圖2 中國成年人ATR總暴露非致癌健康風險的敏感性分析

2.4 相關性分析

對ATR的健康風險與各種風險因子相關性分析結(jié)果顯示：ATR健康風險與飲用水中ATR的濃度相關性最強，男性和女性的關聯(lián)性(R)分別為0.907 和0.895。

3 討論

基于蒙特卡羅模擬的健康風險評價方法是一種充分考慮不確定性的動態(tài)評價方法，可以實現(xiàn)健康風險的不確定性分析。此方法得出的結(jié)果更加準確和有效，有傳統(tǒng)點評估法無法比擬的優(yōu)點，但是該方法對數(shù)據(jù)量要求高，暴露參數(shù)和環(huán)境濃度數(shù)據(jù)越豐富，模擬出的健康風險越精準。

本研究可能存在以下不確定性：(1)我國暴露參數(shù)手冊沒有提供暴露參數(shù)的最小值和最大值，在模擬過程中以P5和P95替代，一定程度上低估了ATR的最大健康風險。(2)環(huán)境介質(zhì)中ATR濃度數(shù)據(jù)全部來自文獻報道，不同文獻報道中采用的檢測方法和未檢出的表征方法不同，因此收集到的數(shù)據(jù)口徑不完全一致，可能影響所關注的環(huán)境介質(zhì)中ATR的準確性，由此造成人群暴露水平的估計可能具有一定的偏性。(3)依據(jù)全國飲用水調(diào)查數(shù)據(jù)(Wang等)[11]，東北地區(qū)末梢水中ATR總濃度(幾何均數(shù)為135 ng/L)是模型估計值(49.4 ng/L)的2.73倍，按照估計出的平均水平的分布進行風險評估，可能較大程度低估了東北地區(qū)的非致癌健康風險。根據(jù)敏感性分析獲得的飲用水貢獻率、本研究估計的健康風險以及東北地區(qū)飲用水的監(jiān)測結(jié)果，東北地區(qū)成年男、女性ATR的非致癌健康風險分別為1.09×10-1和9.77×10-2。這與本研究估計有約10%左右的成人ATR的HQ值超過0.10基本一致，也從另一個側(cè)面反映出本研究估計健康風險的分布而非單個數(shù)值的合理性和科學性。(4)本研究文獻查閱過程沒有獲得我國居民母乳或嬰兒奶粉中ATR的濃度，因此未考慮嬰幼兒和兒童ATR的暴露和健康風險，在后期工作中將繼續(xù)關注相關內(nèi)容。

4 結(jié)論

(1)我國成年男性和女性ATR總暴露的健康風險均服從對數(shù)正態(tài)分布，其HQ值分別為4.53×10-2±4.55×10-2和4.30×10-2±4.57×10-2，健康風險為可接受水平，約10%的高暴露人群其非致癌健康風險熵值(HQ)超過0.10，其健康風險值得關注，根據(jù)所獲得的文獻，該人群應主要分布在我國東北地區(qū)，與ATR使用的主要區(qū)域一致。

(2)敏感性分析結(jié)果顯示，飲用水中ATR的濃度、人群體重、蔬菜攝入量和糧食類中ATR的濃度對健康風險的影響較大，應作為敏感參數(shù)。

(3)我國成人ATR總暴露的非致癌健康風險與飲用水中ATR的關聯(lián)性最強，關聯(lián)性(R)分別為0.907(男性)和0.895(女性)。

(4)研究結(jié)果可為有毒有害物質(zhì)的健康風險預警和精準控制提供方法學參考。