急性缺血性卒中患者無癥狀深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素分析

李巍 王莉莉 李海燕 付睿

急性缺血性卒中系指腦局部供血障礙所致腦 組織缺血、缺氧引起的組織壞死、軟化，從而產(chǎn)生相應(yīng)腦功能缺損癥狀的一組綜合征，其發(fā)病率占我國腦卒中的69.60%~70.80%［1?2］，具有高死亡率、高病殘率之特點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)顯示，急性缺血性卒中發(fā)病3個(gè)月時(shí)的病死率為9.00%~9.60%、病殘率34.50%~37.10%［3?4］。缺血性卒中患者可伴發(fā)深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞、腦卒中相關(guān)性肺炎及尿路感染等并發(fā)癥，其中以深靜脈血栓形成最為常見，大多發(fā)生于腦卒中后2~7天［5］且以無癥狀者居多［6?7］，急性缺血性卒中發(fā)病后3周內(nèi)無癥狀深靜脈血栓發(fā)生率可達(dá)11.50%［8］。因此，于發(fā)病早期甄別發(fā)生深靜脈血栓之高危人群，對(duì)挽救患者生命至關(guān)重要。目前關(guān)于急性缺血性卒中深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素的研究主要集中于癥狀性深靜脈血栓形成［9］，如高齡、女性、房顫、糖尿病、腫瘤、重型腦卒中和肢體活動(dòng)障 礙 等［8，10?12］。晚 近 研 究 顯 示，住院 時(shí) 間 長、重度腦卒中、血漿D?二聚體和血糖水平升高亦是無癥狀深靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素［8］，但導(dǎo)致二者發(fā)生的危險(xiǎn)因素是否存在一致性，仍有待進(jìn)一步探索。本研究以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科近年收治的239例急性缺血性卒中無癥狀深靜脈血栓患者為觀察對(duì)象，在回顧分析其發(fā)病特點(diǎn)的基礎(chǔ)上重點(diǎn)篩查病程中誘發(fā)無癥狀深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，以為預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）急性缺血性卒中診斷符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［13］，并經(jīng)頭部CT和（或）MRI所證實(shí)。（2）深靜脈血栓形成診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足以下條件：因急性缺血性卒中入院；入院7 d內(nèi)下肢靜脈多普勒超聲檢查顯示，患肢深靜脈呈低回聲血栓信號(hào)、血栓段靜脈腔內(nèi)無或僅少量血流信號(hào)且探頭加壓管腔壓閉不能。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性缺血性卒中并發(fā)無癥狀深靜脈血栓診斷明確。（2）年齡≥18周歲。（3）急性缺血性卒中發(fā)病至入院時(shí)間≤3 d。（4）凡存在以下情況者均不在本研究觀察范圍之內(nèi)：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），發(fā)病前已出現(xiàn)活動(dòng)受限或入院時(shí)即診斷為深靜脈血栓形成，以及入院時(shí)接受過抗凝治療或臨床資料不完整者。

3.一般資料選擇2018年9月至2019年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性缺血性卒中患者共239例，男性143例，女性96例；年齡≥70歲者107例（44.77%）、<70歲132例（55.23%）；體 重 指 數(shù)（BMI）≥25 kg/m2者155例（64.85%）、<25 kg/m2者132例（55.23%）；住院時(shí)間3~168 d，中位時(shí)間為13（11，17）d。根據(jù)腦卒中嚴(yán)重程度分為輕度142例（59.41%）、中度83例（34.73%）、重度14例（5.86%）；根據(jù)英國牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目（OCSP）分為完全前循環(huán)梗死14例（5.86%）、部分前循環(huán)梗死39例（16.32%）、后循環(huán)梗死10例（4.18%）、腔隙性梗死176例（73.64%）；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）下肢活動(dòng)評(píng)分<2者165例（69.04%）、≥2者74例（30.96%）。不良嗜好及既往史統(tǒng)計(jì)：吸煙占29.71%（71/239）；合 并 高 血 壓 者 占76.15%（182/239）、糖 尿 病33.47%（80/239）、房 顫14.64%（35/239）。根據(jù)是否合并無癥狀深靜脈血栓分為兩組：無癥狀深靜脈血栓形成組（無癥狀DVT組）37例（15.48%），包括雙側(cè)深靜脈血栓形成12例（32.43%）、單側(cè)深靜脈血栓形成25例（67.57%），共累及49側(cè)下肢［下肢近端靜脈11側(cè)（22.45%）、遠(yuǎn)端靜脈38側(cè)（77.55%）］；無深靜脈血栓形成組（對(duì)照組）202例（84.52%），兩組患者一般資料詳見表1。

表1 無癥狀DVT組與對(duì)照組患者一般資料的比較Table 1.Comparison of general data between asymptomatic DVT group and control group

二、研究方法

1.病史采集（1）基線資料：根據(jù)我院病案登記資料，分別記錄入組患者性別、年齡、體重指數(shù)、住院時(shí)間、既往史（高血壓、糖尿病、房顫）和吸煙史。（2）量表評(píng)價(jià)：采用NIHSS量表下肢評(píng)分評(píng)價(jià)患者下肢活動(dòng)能力，單側(cè)下肢評(píng)分共為4，分值越高、下肢肢體癱瘓程度越嚴(yán)重。根據(jù)NIHSS量表對(duì)急性缺血卒中嚴(yán)重程度進(jìn)行分型，輕度0~4、中度5~14、重度>14；依據(jù)OCSP量表，將缺血部位分為完全前循環(huán)梗死、部分前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死、腔隙性梗死，共4型。（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：患者于入院<24 h空腹采集肘靜脈血12 ml，分別行空腹血糖（FBG），血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C），以及血漿D?二聚體和糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。

2.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。無癥狀深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析，選入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)為α入=0.05，α出=0.05。采用Sigmaplot軟件繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算曲線下面積（AUC）、截?cái)嘀?、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

無癥狀DVT組與對(duì)照組患者年齡（P=0.001）、腦卒中嚴(yán)重程度（P=0.000）、OCSP分型（P=0.000）、下肢NIHSS評(píng)分（P=0.000）、血漿D?二聚體（P=0.000）水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)不同嚴(yán)重程度腦卒中患者無癥狀深靜脈血栓發(fā)生率進(jìn)行兩兩比較，無癥狀DVT組重型（Z=?2.441，P=0.044）和中型（Z=?11.839，P=0.000）腦卒中所占比例高于、輕型比例（Z=?8.357，P=0.000）低于對(duì)照組。對(duì)不同OCSP分型患者無癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率進(jìn)行兩兩比較，與對(duì)照組相比較，無癥狀DVT組完全前循環(huán)梗死所占比例更高（Z=3.016，P=0.015）、腔隙性梗死比例較?。╖=2.660，P=0.047）。而兩組患者性別、體重指數(shù)、住院時(shí)間、吸煙、高血壓、房顫、糖尿病、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

單因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥70歲（P=0.001）、住院時(shí)間（P=0.025）、中度（P=0.001）和重度（P=0.000）腦卒中、完全前循環(huán)梗死（P=0.005）和后循環(huán)梗死（P=0.024）、下肢NIHSS評(píng)分≥2（P=0.002）、血漿D?二聚體（P=0.000）和甘油三酯（P=0.041）水平升高為急性缺血性卒中并發(fā)深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素（表2，3）；將單因素Logistic回歸分析中符合條件的變量納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，高水平血漿D?二聚體（OR=1.012，95%CI：1.011~1.013；P=0.000）是急性缺血性卒中并發(fā)無癥狀深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 無癥狀深靜脈血栓形成影響因素的變量賦值表Table 2.Variable assignment table of influential factors for asymptomatic DVT

表4 無癥狀深靜脈血栓形成影響因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate forward Logistic regression analysis of influential factors for asymptomatic DVT

繪制D?二聚體ROC曲線，當(dāng)AUC值為0.89±0.03（95%CI：0.846~0.929，P=0.000）時(shí)，Youden指數(shù)最大，為0.685，以其所對(duì)應(yīng)的值作為截?cái)嘀?，?43 ng/ml，對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.784、特異度0.901、陽性預(yù)測值0.592、陰性預(yù)測值0.958（圖1）。

圖1 D?二聚體與無癥狀深靜脈血栓形成關(guān)系的ROC曲線顯示，當(dāng)曲線下面積為0.89±0.03（95%CI：0.846~0.929，P=0.000）時(shí)，所對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐?43 ng/ml、靈敏度為0.784、特異度0.901Figure 1 ROC curves showed relationship between D?dimer and asymptomatic DVT The area under the curve was 0.89±0.03(95%CI:0.846-0.929,P=0.000),and the cut?off value corresponding to sensitivity at 0.784 and specificity at 0.901 was a D?dimer of 343 ng/ml.

表3 無癥狀深靜脈血栓形成影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of influential factors for asymptomatic DVT

討 論

深靜脈血栓形成是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，主要由靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)所致，好發(fā)于大型手術(shù)后或嚴(yán)重創(chuàng)傷后、長期臥床、肢體制動(dòng)、腫瘤患者等［14］。深靜脈血栓常發(fā)生于下肢，表現(xiàn)為肢體腫脹、疼痛，體格檢查可見患肢呈凹陷性水腫、軟組織張力增高、皮膚溫度增高，肢體有壓痛，但由于上述癥狀均缺乏特異性，故極易誤診或漏診，導(dǎo)致不良結(jié)局［15］。因此，明確無癥狀深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，早期預(yù)防，可有效降低其發(fā)生率。

本研究旨在探討急性缺血性卒中患者無癥狀深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，并分析危險(xiǎn)因素對(duì)該病的預(yù)測價(jià)值，共納入急性缺血性卒中患者239例，其中無癥狀深靜脈血栓形成患者為37例占15.48%，以70歲以上、中至重度腦卒中、下肢功能嚴(yán)重受損（下肢NIHSS評(píng)分≥2），以及完全前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死患者所占比例較高，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，上述指標(biāo)均非本研究急性缺血性卒中并發(fā)無癥狀深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，可能與樣本量較小有關(guān)。

血漿D?二聚體是纖維蛋白復(fù)合物溶解時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，于大多數(shù)血栓形成患者中均可以觀察到D?二聚體水平顯著升高表現(xiàn)［8］，有研究表明，血漿D?二聚體作為血栓標(biāo)志物在提示急性缺血性卒中后高危深靜脈血栓形成人群方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［11，16］。Kelly等［17］認(rèn)為，于急性缺血性卒中發(fā)病第9天檢測血漿D?二聚體水平，對(duì)深靜脈血栓形成具有較好的預(yù)測性。Balogun等［11］對(duì)急性缺血性卒中患者入院時(shí)的血漿D?二聚體水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)調(diào)整混雜因素后血漿D?二聚體水平與深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，即血漿D?二聚體水平越高、發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究多因素Logistic回歸分析表明，急性缺血性卒中發(fā)病7天內(nèi)高水平的血漿D?二聚體是無癥狀深靜脈血栓發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素（OR=1.012，95%CI：1.011~1.013；P=0.000），其截?cái)嘀担约霸\斷敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為343 ng/ml，0.784、0.901、0.592和0.958，當(dāng)AUC值為0.89±0.03時(shí)，提示入院時(shí)血漿D?二聚體水平升高有助于篩查無癥狀深靜脈血栓的高危人群。一項(xiàng)針對(duì)452例急性缺血性卒中患者的研究顯示，血漿D?二聚體水平越高、發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)越高，以0.38 mg/L為截?cái)帱c(diǎn)，血漿D?二聚體預(yù)測深靜脈血栓形成的靈敏度為79%、特異度78%、陽性預(yù)測值35%、陰性預(yù)測值96%［8］，該項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)血漿D?二聚體具有篩查急性缺血性卒中后高危無癥狀深靜脈血栓人群的臨床價(jià)值。D?二聚體檢測方便、成本低、重復(fù)性良好，對(duì)缺血性卒中患者臨床血栓評(píng)估方便快捷。

綜上所述，D?二聚體是急性缺血性卒中患者無癥狀深靜脈血栓形成的重要標(biāo)志物，其水平升高是無癥狀深靜脈血栓形成的潛在危險(xiǎn)因素，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行積極的干預(yù)，將有助于降低急性缺血性卒中患者深靜脈血栓形成的發(fā)生率。本研究僅為一項(xiàng)回顧性研究，樣本量較小，病例選擇及資料收集可能存在選擇偏倚等，相關(guān)結(jié)論仍有待大樣本、多中心臨床研究加以驗(yàn)證。

利益沖突無