腎小球?yàn)V過率估算公式評價(jià)老年慢性腎臟病的準(zhǔn)確性比較

焦圓圓，姜世敏，張丹陽，王 瑩，李文歌★

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2．中日友好醫(yī)院 腎病科，北京 100029）

隨著人口老齡化，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為影響人類健康的主要疾病之一。2017年全球約有6.97 億CKD 患者，全球患病率為9.1%，老年人占比逐漸增加。自1990年以來，CKD 患病率增加了29.3%。2017年新增CKD患者3.58 千萬，其中約1/3 來自糖尿病腎病[1]。估算腎功能不能單純依據(jù)血肌酐，因糖尿病患者的血肌酐測定受檢驗(yàn)方法、肌肉含量等影響，老年人則受本身肌肉含量、攝入差異影響，故應(yīng)首選腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）估算公式代表腎功能。但目前適用于估算老年及糖尿病患者的GFR 的公式一直存有爭議，本研究目的在于對比不同GFR 估算公式評估老年人群腎功能的準(zhǔn)確性及糖尿病對公式的準(zhǔn)確性有無影響。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號：2018-43-K32）。

1 研究對象

收集2013年1月～2020年9月在中日友好醫(yī)院住院行腎動(dòng)態(tài)顯像 （emission computed tomography，ECT） 且年齡＞60 歲的老年CKD 患者。排除標(biāo)準(zhǔn) （符合一條即排除）：（1） 臨床資料不完整；（2）合并心功能不全；（3）水腫及胸腹腔積液；（4）白血病或惡性腫瘤；（5）泌尿系梗阻；（6）接受腎臟替代治療。根據(jù)有無糖尿病及年齡60～69歲、70～79 歲及≥80 歲等進(jìn)行亞組分析。

2 方法

2.1 測定方法

收集住院患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、血肌酐、糖尿病病史、原發(fā)疾病、腎ECT 等，血肌酐為腎ECT 前行酶促法空腹檢測。99Tcm-DTPA Gates 法測定GFR 值 （99Tcm-DTPA glomerular filtration rate，rGFR）。

2.2 估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）計(jì)算公式及標(biāo)準(zhǔn)化GFR

3 個(gè)公式分別為：全年齡段（ full-age-spectrum，F(xiàn)AS）公式[2]；柏林倡議研究（Berlin Initiative Study，BIS）公式[3]；慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration group，CKD-EPI）公式[4]。采用DuBois 方程[5]計(jì)算體表面積（BSA），將rGFR 和eGFR 按BSA 公式標(biāo)準(zhǔn)化后GFR 單位為ml/（min·1.73m2）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 和MedCal 15.2 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以rGFR 為金標(biāo)準(zhǔn)，采用Bland-Alman 法對3種公式計(jì)算的eGFR 與之進(jìn)行一致性分析。偏倚和精確度分別定義為各公式計(jì)算所得eGFR 與rGFR 差值的中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）。將各估算公式計(jì)算的eGFR 與rGFR 差值不超過rGFR±30% 的eGFR 所占的比例P30 以及差值的均方根誤差（RMSE）作為準(zhǔn)確度（P30 越大，RMSE越小，準(zhǔn)確度越高）。非正態(tài)、方差不齊連續(xù)變量組間差異比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)及百分比資料組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 基線情況

入選474 例，其中CKD 1 期30 例、2 期121例、3 期199 例、4 期97 例、5 期（非透析）27 例。糖尿病患者198 例，中位年齡67 歲；非糖尿病患者中位年齡71 歲。表1 示，不同年齡組患者的Scr（血肌酐）以及rGFR 和各個(gè)公式估算eGFR 的中位數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

表1 入選患者年齡分組基線情況（n=474）

3.2 各公式計(jì)算eGFR 與rGFR 的糖尿病亞組的中位數(shù)

入選病例總體 rGFR 中值為 46.60（29.21，66.42），入選病例各估算公式計(jì)算得到的eGFR 中值均低于rGFR 中值。表2 示，糖尿病組BIS 公式估算所得eGFR 中值及四分位數(shù)最接近rGFR，非糖尿病組EPI 公式估算eGFR 中值最接近rGFR，但BIS 公式估算eGFR 四分位數(shù)與rGFR 的四分位數(shù)最接近，同時(shí)各個(gè)公式估算eGFR 中值糖尿病組均低于非糖尿病組。

表2 糖尿病亞組3 組公式eGFR 結(jié)果比較M（P25，P75），ml/(min·1.73m2）

3.3 應(yīng)用Bland-Alman 一致性分析探討糖尿病是否影響不同公式計(jì)算的eGFR 準(zhǔn)確性

各估算方程eGFR 與rGFR 的平均值和差值為橫縱坐標(biāo)軸繪制Bland-Altman，顯示FAS、BIS、EPI 公式的95%一致性界限 （LoA） 的值依次為54.6、50.7、58.5；不合并糖尿病組患者中依次為53.4、50.4、58.6；合并糖尿病組患者為56.3、51.3、58.4。可見在所觀察人群中，無論有無合并糖尿病BIS 的精確度要優(yōu)于其他方程。

3.4 各公式在整體及亞組中的表現(xiàn)

整體樣本中，BIS 公式的偏差最?。∕edian BIS＜EPI＜FAS）、精確度與FAS公式接近（IQR BIS≈FAS＜EPI），準(zhǔn)確度優(yōu)于FAS 和EPI 公式（P30 BIS＞FAS＞EPI，RMSE BIS＜FAS＜EPI）。表3示，糖尿病亞組及非糖尿病亞組中均與整體樣本結(jié)果相同，即BIS 優(yōu)于FAS 及EPI 公式，但糖尿病組各個(gè)公式的偏差要大于非糖尿病組 （FAS-4.94 vs -2.55，BIS -2.82 vs -0.86，EPI -4.24 vs -1.86）、準(zhǔn)確度要略小于非糖尿病組但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 以Gates 法GFR 為參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)各種eGFR 公式的偏倚、精確性及準(zhǔn)確性

4 討論

準(zhǔn)確應(yīng)用公式估算腎小球?yàn)V過率對于CKD患者的診斷、分期及治療具有重要意義，同時(shí)對于評估患者腎功能、指導(dǎo)用藥劑量以及預(yù)后判斷亦至關(guān)重要。老年人因合并較多基礎(chǔ)疾病，應(yīng)用多種藥物治療機(jī)會(huì)亦增加，故選擇適用于老年人的腎小球?yàn)V過率公式對于指導(dǎo)臨床尤為重要。

4.1 腎小球?yàn)V過率估算公式

2009年Levey 等基于8254 例研究對象開發(fā)了EPI 公式[4]，其準(zhǔn)確度和精確度均優(yōu)于既往的MDRD，同時(shí)在2012年對CKD-EPI 公式[6]進(jìn)行了升級，納入了老年、糖尿病等人群，并被改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）指南推薦為估算腎小球?yàn)V過率的標(biāo)準(zhǔn)公式。2012年，德國開發(fā)了針對＞70 歲人群的BIS 公式[3]，其準(zhǔn)確度和精確度均顯著優(yōu)于CKD-EPI公式。2016年，Pottel 等發(fā)布的FAS 公式（納入6870 例）[2]，首次覆蓋全部年齡，在老年患者中，與CKD-EPI 及BIS 公式相比，F(xiàn)AS 公式偏倚更小，準(zhǔn)確性更高。在本研究中，BIS 公式的偏倚最小，準(zhǔn)確性最佳；FAS 公式的精確性略優(yōu)于BIS，但優(yōu)勢不明顯；EPI 公式的偏倚最大，精確性及準(zhǔn)確性最差。本結(jié)果中3 種公式估算的GFR 趨勢與徐冷楠等[7]研究一致。Yong 等[8]證實(shí)在中國老年患者中，與EPI 公式相比，F(xiàn)AS 公式偏倚更小、準(zhǔn)確性更高，這一結(jié)果與本研究一致。針對本研究與Pottel 等的研究結(jié)果不一致可能是由于人種差異[9]（FAS 公式的研發(fā)納入患者均為歐洲人）。

4.2年齡及糖尿病等因素對公式影響

3 組公式中均可見老年人GFR 隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，這一結(jié)果與既往報(bào)道相符[10]。在年齡的亞組分析中，無論是60～69 組、70～79 組還是≥80 組，均可見BIS 公式的偏差最小，準(zhǔn)確度最高（BIS＞FAS＞EPI 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。除年齡因素影響不同公式估算GFR 的準(zhǔn)確性，糖尿病因素亦不容忽視，且糖尿病腎病是導(dǎo)致慢性腎臟病的最主要病因[1]。Sergio 等[11]研究認(rèn)為糖尿病影響各個(gè)估算公式的準(zhǔn)確性且容易造成慢性腎臟病錯(cuò)誤分期。而Guo 等[12]以21723 例老年糖尿病患者為研究對象，比較CG 公式、BIS 公式、MDRD公式、CKD-EPI 公式及瑞金方程等的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)很難用上述公式來估算精確的GFR 值。本研究的糖尿病亞組分析中，無論是否合并糖尿病均可見BIS 公式偏倚最小，準(zhǔn)確性最高。但糖尿病組與非糖尿病組相比，糖尿病組各個(gè)估算公式的偏倚更大，準(zhǔn)確性更低，但2 組BIS 公式的準(zhǔn)確性接近（P30 糖尿病組70.2% vs 非糖尿病組70.65%），Bland-Altman 分析亦證實(shí)BIS 公式在2 組中的一致性限度即精確度相近。

4.3 本研究局限

研究缺少胱抑素C 的檢測，而基于或聯(lián)合胱抑素C 的公式對于腎損傷患者腎功能的評估更為準(zhǔn)確，比單純使用血肌酐效果更佳[13，14]。本研究使用的參考標(biāo)準(zhǔn)為99Tcm-DTPA 腎動(dòng)態(tài)顯像法，而非美國核醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的99Tcm-DTPA 雙血漿法[15]。對中國老年人，BIS 方程對腎功能的評估可能更準(zhǔn)確，但其在糖尿患者群中應(yīng)用存在的偏差亦不容忽視。

當(dāng)前，我國尚無權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦的GFR 估算公式，這可能與不同研究機(jī)構(gòu)采用的金標(biāo)準(zhǔn)不同且樣本量小有關(guān)。建立一個(gè)準(zhǔn)確性良好、標(biāo)準(zhǔn)化及易推廣的以我國人群為研究對象涵蓋各個(gè)年齡段及糖尿病患者的GFR 估算公式刻不容緩。