下肢骨原發(fā)性假性肌源性血管內(nèi)皮瘤一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱宇凡 許可可 吳旻昊 謝遠(yuǎn)龍 鄧洲銘 蔡林

作者單位：1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院脊柱與骨腫瘤科，武漢430072；2. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，武漢430072

假性肌源性血管內(nèi)皮瘤（pseudomyogenic hemangioendothelioma，PHE），又稱上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma，ES-HE），是一種罕見的血管源性腫瘤，曾被認(rèn)為是上皮樣肉瘤的一種變異類型。2003年由Billings 等［1］首次定義，迄今國內(nèi)外文獻(xiàn)共報道不足百例。男性PHE發(fā)病率高于女性，多發(fā)于下肢，可累及皮膚、黏膜、皮下組織、骨骼肌和骨；惡性程度上表現(xiàn)為相對惰性，很少發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［2］。原發(fā)于骨的PHE更為罕見，大部分表現(xiàn)為多灶性［3］，迄今國內(nèi)外報道僅約30例。由于疾病的罕見性以及臨床表現(xiàn)缺乏特異性，PHE常被誤診?，F(xiàn)將我院診治的一例左下肢骨原發(fā)性PHE 報道如下，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)對骨原發(fā)性PHE病例報道進(jìn)行綜述，詳細(xì)總結(jié)其臨床特點與影像病理表現(xiàn)，旨在供臨床醫(yī)師加深對這種罕見骨腫瘤的認(rèn)識，降低誤診可能。

臨 床 資 料

病人，女，71歲，因無明顯誘因出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)疼痛3月余于2018年10月12日入院，起病無明顯誘因，白天減輕，夜間加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行中醫(yī)針灸、理療、中藥外敷等治療，癥狀無好轉(zhuǎn)。外院CT 檢查提示左側(cè)膝關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)破壞（圖1 a～c）。結(jié)合病人病史、體征及影像學(xué)表現(xiàn)，門診初步考慮為甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨破壞或轉(zhuǎn)移瘤，收入我院脊柱與骨腫瘤科，暫予止痛治療。入院查體：左脛骨上段壓痛明顯，左膝關(guān)節(jié)活動受限，局部皮溫稍高。

入院行甲狀旁腺激素、肝腎糖電解質(zhì)及腫瘤標(biāo)志物測定，甲狀旁腺激素為15.90 pg/mL（正常）；肝腎糖電解質(zhì)，磷（P）為1.61 mmol/L（升高）；腫瘤標(biāo)志物各項指標(biāo)均正常。查甲狀旁腺B超掃查報告，甲狀腺右側(cè)葉下極（背側(cè)）稍低回聲光團(tuán)（甲狀旁腺增大？）；患肢X 線片顯示左股骨下段及脛腓骨見散在局限性骨質(zhì)破壞區(qū)，骨皮質(zhì)破壞、中斷（圖1 f、g），骨膜反應(yīng)不明顯，周圍軟組織無明顯腫脹。MRI 檢查見左股骨、脛腓骨多發(fā)境界清晰的類圓形高信號結(jié)節(jié)影，部分病灶旁見局部軟組織斑片狀高信號（圖2 a～d）。胸部CT和乳腺B超檢查顯示均無腫瘤表現(xiàn)。骨ECT 檢查顯示左側(cè)股骨中下段骨皮質(zhì)、左側(cè)脛骨多處骨皮質(zhì)局部骨質(zhì)代謝異?；钴S（圖3）。PET-CT檢查顯示左側(cè)股骨下段、脛骨、第一跖骨、跟骨、距骨多發(fā)溶骨性骨質(zhì)破壞，多數(shù)位于骨皮質(zhì)，代謝局灶性異常增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值為3.6～7.5，考慮骨腫瘤病變，全身其余各部位未見明顯惡性腫瘤病變及轉(zhuǎn)移征象（圖4 a、b）。

圖1 病人影像學(xué)資料 a～c：外院CT三維重建（a）、矢狀面（b）、橫截面（c）示左股骨下段與脛腓骨上段骨質(zhì)破壞；d、e：入院時患肢膝關(guān)節(jié)明顯腫脹；f、g：患肢X線示左股骨下段（f）、脛腓骨上段（g）多發(fā)性骨質(zhì)破壞

圖2 下肢MRI 示左股骨及脛腓骨多發(fā)高信號結(jié)節(jié)影，局部軟組織斑片狀高信號 a、b：大腿冠狀位T1 像、冠狀位T2 像；c、d：小腿冠狀位T1像、冠狀位T2像

圖3 骨ECT檢查顯示左側(cè)股骨中下段及脛骨多處骨皮質(zhì)局部代謝異?；钴S

圖4 全身正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像示全身多處骨質(zhì)破壞，代謝局灶性異常增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值為3.6～7.5

基于上述檢查結(jié)果，基本排除甲旁亢引起的骨破壞，根據(jù)PET-CT 結(jié)果考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性小，遂行原發(fā)性骨腫瘤相關(guān)的免疫組化檢測。入院5 d后行CT引導(dǎo)下左脛骨、股骨病灶穿刺活檢。病理結(jié)果回報如下：陳舊性出血病灶內(nèi)見少量條索樣或腔隙樣上皮細(xì)胞，胞漿豐富，核偏位（圖5 a、b）；結(jié)合免疫組化結(jié)果及腫瘤由骨內(nèi)侵犯至骨外軟組織的影像學(xué)表現(xiàn)，確定診斷為PHE/ES-HE。

圖5 活檢穿刺組織低倍（a，×100）和高倍鏡下觀（b，×400）

與病人及家屬溝通病情及治療方案，病人及家屬拒絕截肢手術(shù)，為緩解疼痛于2018 年10 月31 日開始行左膝+左股骨下段+左脛骨上段放療（Dt=30Gy/10F），接受7次放療后病人訴疼痛減輕，拒絕完成放療并自行出院。病人出院后未行特殊治療，患肢疼痛、腫脹破潰逐漸加重。長期口服嗎啡緩釋片控制疼痛，于2019年4月因多器官功能衰竭死亡。

討 論

設(shè)置關(guān)鍵詞為“假性肌源性血管內(nèi)皮瘤（Pseudomyogenic hemangioendothelioma）”和“上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤（ESHE）”，檢索PubMed、萬方、維普、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，并對相關(guān)資料進(jìn)行手工篩選，篩選出相關(guān)中英文文獻(xiàn)共9 篇，骨原發(fā)性的個案報道29例，這些文獻(xiàn)從不同角度，對病人的臨床特點、影像及病理表現(xiàn)等加以報告，其中臨床特點總結(jié)為下表（表1）。

表1骨原發(fā)性假性肌源性血管內(nèi)皮瘤文獻(xiàn)報道情況

ES-HE和PHE的定義分別于2003由Billings等［1］和2011年由Hornick 等［9］首次提出，2013 年世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤新分類將二者合并為一類疾?。?2］。PHE多發(fā)于年輕男性，常見于四肢，可累及多個組織平面，大部分原發(fā)于軟組織，約24%累及骨［9］，原發(fā)于骨的病例甚少。本例與文獻(xiàn)報道的骨原發(fā)性病例共30 例，其中男性21 例，女性9 例；最年幼病人5 歲，最年長病人74 歲，20 例病人年齡在10 到40 歲之間；單發(fā)性病灶9 例，多發(fā)性21 例；癥狀出現(xiàn)到就診時間半個月到5年不等；首發(fā)癥狀幾乎都為局部疼痛，其余2例為體檢中無意發(fā)現(xiàn)；18 例局限于下肢骨，4 例局限于上肢骨，4 例局限于脊柱和骨盆，個別病例累及肩胛骨、鎖骨、胸骨和顱骨，有一例術(shù)前發(fā)現(xiàn)疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（例12）。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，骨原發(fā)PHE 的X 線片和CT 表現(xiàn)為邊界清楚的溶骨性病灶，骨骺、干骺端、骨干皮質(zhì)和髓腔均可累及［13］；病灶可呈分葉狀，有的病灶邊緣存在硬化；多發(fā)病灶多為類圓形，而單發(fā)病灶形狀則相對不規(guī)則，相近的多發(fā)病灶可互相融合。MRI 檢查顯示T1 加權(quán)像低信號，T2 加權(quán)像病灶信號明顯增強(qiáng)［4，6］。包括本例在內(nèi)的5例病人有關(guān)于PETCT檢查結(jié)果的描述，其中3例表現(xiàn)為氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝局灶性異常增高（本例，例15，例23），1例FDG代謝無顯著變化（例14），另1 例病人初次檢查顯示病灶處FDG 代謝明顯增高，然而時隔8、16 個月后兩次掃描中，F(xiàn)DG 代謝升高的現(xiàn)象消失（例11）；5 例骨ECT 檢查結(jié)果中，4 例報告有放射性濃聚表現(xiàn)（本例，例11，例13，例20），另有一例不明顯（例17）。

骨原發(fā)PHE的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，又因疾病本身相對罕見，在沒有充分病理學(xué)證據(jù)時常出現(xiàn)影像學(xué)誤診。13例報告了初步診斷結(jié)果的病例中，僅1 例（例21）診斷正確，其余12 例均出現(xiàn)誤診，其中誤診為骨巨細(xì)胞瘤3 例，誤診為轉(zhuǎn)移瘤和多發(fā)性骨髓瘤的各2例，其余各例被誤診為其他骨腫瘤和發(fā)育源性疾病，這些疾病影像學(xué)表現(xiàn)與PHE相似，表現(xiàn)為邊界清楚、顯著強(qiáng)化的溶骨性骨質(zhì)破壞。

作為一種特殊類型的血管源性腫瘤，PHE在形態(tài)上兼具血管源性腫瘤和肌源性腫瘤的部分特點，并由此得名。1992年，Mirra等［14］報道了5例具有特殊臨床與病理表現(xiàn)的腫瘤病例，這種腫瘤侵犯軟組織與骨，病理表現(xiàn)為纖維組織細(xì)胞和肌樣細(xì)胞，排列模式類似成纖維瘤和皮膚纖維瘤，缺乏典型的上皮樣壞死結(jié)節(jié)表現(xiàn)，文中將其定義為上皮樣肉瘤變異型病變。如今，可以基本確定上述5例病人就是PHE的最早報道。部分接受手術(shù)切除的骨原發(fā)PHE病例病灶肉眼觀大致相似，呈粉紅、棕褐或深褐色的腫瘤組織，質(zhì)地較硬，直徑由數(shù)毫米至數(shù)厘米不等，與正常骨組織分界大多較為清晰；多發(fā)病灶一般較小，極少累及軟組織，單發(fā)病灶則相對較大，可能累及軟組織。鏡下可見病灶無明顯的腫瘤性血管腔形成表現(xiàn)，主要由疏松的束狀纖維血管基質(zhì)以及片狀或巢狀生長腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，個別樣本局部可呈旋渦狀結(jié)構(gòu)，偶可見散在炎癥細(xì)胞；細(xì)胞種類包括梭形細(xì)胞和形態(tài)較飽滿的上皮樣細(xì)胞，其中大多以上皮樣細(xì)胞為主，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，個別細(xì)胞可見空泡形成，核呈泡狀，表現(xiàn)為輕度到局灶性中度核異型性；大多數(shù)腫瘤組織包含活躍的反應(yīng)性編織骨網(wǎng)絡(luò)，其間排列著飽滿的成骨細(xì)胞，周邊由疏松的血管瘤樣纖維組織包圍（類似成骨細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)）；局部出血并含有大量破骨細(xì)胞樣的巨細(xì)胞（類似骨巨細(xì)胞瘤表現(xiàn)）［4-6，10］。

由于PHE缺乏明顯的內(nèi)皮分化特征（如胞質(zhì)空泡或管腔形成），故免疫組織化學(xué)檢查在診斷與鑒別診斷中具有重要意義。根據(jù)Inyang等［6］的報道，與其原發(fā)于骨組織或軟組織無關(guān)，PHE具有相同的免疫學(xué)特征。腫瘤細(xì)胞不同程度同時表達(dá)上皮性標(biāo)記物CK（AE1/AE3）、CAM5.2、EMA 與血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD31、FⅧα和FLi-1，其中CD31 和FLi-1 敏感度和特異度較好，可由此兩項陽性與上皮樣肉瘤鑒別［15］（且上皮樣肉瘤極少原發(fā)于或侵犯骨骼［6］）。INI-1常為陽性，而CD34絕大多數(shù)情況下為陰性（可與上皮樣血管內(nèi)皮瘤鑒別）；盡管形態(tài)上類似于肌源性腫瘤，但不表達(dá)desmin、Myogenin 或α-SMA等肌源性標(biāo)志物［4-6，13］。另外，有報道指出t（7；19）（q22；q13）平衡易位導(dǎo)致SERPINE1-FosB融合基因產(chǎn)生，該基因在PHE 中是一個穩(wěn)定變異，區(qū)別于其他種類的骨與軟組織腫瘤，故免疫組織化學(xué)檢測FosB 陽性對PHE 的診斷具有良好的特異性［16-17］。綜上所述，結(jié)合病理形態(tài)學(xué)觀察分析與特異性免疫標(biāo)志物來綜合判斷，是準(zhǔn)確診斷PHE的關(guān)鍵所在。

作為一種生物學(xué)行為相對惰性的腫瘤，骨原發(fā)PHE生長相對緩慢，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很少，但常見局部復(fù)發(fā)并侵犯局部軟組織。臨床上單發(fā)病灶及病灶數(shù)量較少者，多行擴(kuò)大刮除或切除，多發(fā)病灶者如本例，一般建議行局部骨段廣泛切除或根治性截肢術(shù)。在本文綜述的30 例病人中，12 例接受外科手術(shù)且完整隨訪的病人，41.67%發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)（5/12），8.33%發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（1/12）。除本例病人死亡之外，另有1 例病人死于其他疾病（例17），其余接受隨訪的手術(shù)或非手術(shù)病人均無死亡報告。Otani等［8］報道1例未接受手術(shù)的病人（例24），經(jīng)四年地諾單抗藥物治療后隨訪發(fā)現(xiàn)病灶無進(jìn)展，復(fù)查PET-CT 顯示病灶處FDG代謝無顯著增高，提示地諾單抗可通過抑制破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞抑制PHE造成的骨破壞、誘導(dǎo)病灶周圍骨硬化并緩解疼痛。

在臨床、影像及病理表現(xiàn)上，PHE均無明確特異性，常易誤診。免疫組化檢測對其確診有重要價值，治療方式以手術(shù)治療為主，地諾單抗可能有效。此病總體預(yù)后較好。