脊髓電刺激治療帶狀皰疹相關(guān)性疼痛研究進(jìn)展*

劉 竟 鄢建勤 羅劍剛

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙 410008）

帶狀皰疹是一種由潛伏性水痘-帶狀皰疹病毒再激活而產(chǎn)生的傳染性疾病，其臨床特點(diǎn)為水皰性皮疹和受累皮膚的神經(jīng)病理性疼痛。帶狀皰疹癥狀在幾周后消失，但神經(jīng)損傷引起的帶狀皰疹相關(guān)性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP) 在受影響的區(qū)域持續(xù)數(shù)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量及參與日常生活活動(dòng)的能力。盡管治療帶狀皰疹已存在循證指南，但臨床上ZAP的治療仍具有一定的挑戰(zhàn)性，多數(shù)病人對(duì)治療的滿意度不高。因而，臨床上愈發(fā)重視探索新的干預(yù)技術(shù)去治療ZAP。脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 憑借著其微創(chuàng)、無(wú)依賴性、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，成為目前臨床上對(duì)藥物治療和部分微創(chuàng)介入治療均無(wú)效的頑固性ZAP的主要治療方式之一。但事實(shí)上SCS的有效性并非針對(duì)所有的ZAP病人，仍有部分病人療效欠佳。另外，近幾十年來(lái)刺激器設(shè)計(jì)和治療方案的發(fā)展也并未使臨床成功率有所增長(zhǎng)。這些都?xì)w咎于對(duì)SCS在ZAP中的作用機(jī)制了解不完全。

關(guān)于SCS在ZAP治療中的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外眾多研究人員一直都在探索和進(jìn)行相應(yīng)的總結(jié)[1]。目前已知的作用機(jī)制涉及神經(jīng)生理和神經(jīng)化學(xué)機(jī)制，其中神經(jīng)化學(xué)機(jī)制包括：γ-氨基丁酸能機(jī)制、膽堿能和腎上腺素能機(jī)制、5-羥色胺機(jī)制、阿片能系統(tǒng)及新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)機(jī)制。至今，相關(guān)機(jī)制的研究仍在不斷更新中。本文主要通過(guò)已有文獻(xiàn)的報(bào)道，對(duì)SCS在ZAP治療中的作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行匯總，并對(duì)其作用機(jī)制之間可能存在的聯(lián)系進(jìn)行闡述，為提高SCS在ZAP治療中的臨床療效提供理論依據(jù)和新的思路方向。

一、神經(jīng)生理機(jī)制

SCS的基本原理起源于Melzack和Wall[2]在1965年提出的“閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)”，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為疼痛刺激必須經(jīng)由脊髓-大腦痛覺(jué)傳導(dǎo)通路中一種類(lèi)似閘門(mén)作用的特殊結(jié)構(gòu)，而后傳入大腦。其中，小直徑細(xì)纖維（C類(lèi)和Aδ纖維）傳入沖動(dòng)使閘門(mén)打開(kāi)，疼痛信號(hào)傳入中樞產(chǎn)生痛覺(jué)。但當(dāng)機(jī)體接受大直徑粗纖維（Aβ纖維）傳入沖動(dòng)后將關(guān)閉接受細(xì)纖維信息的閘門(mén)。隨后相關(guān)研究證實(shí)該特殊結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸能(gamma-aminobutyric acid ergic, GABAergic)神經(jīng)元有關(guān)。另外，“閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)”中的候選傳遞細(xì)胞廣動(dòng)力域(wide dynamic range, WDR)神經(jīng)元，對(duì)ZAP的發(fā)展也十分重要。WDR神經(jīng)元易被強(qiáng)烈的傷害性輸入致敏，并在神經(jīng)損傷后發(fā)展為高興奮性。電生理學(xué)研究表明[3]，SCS可抑制神經(jīng)病變大鼠WDR細(xì)胞的反應(yīng)性增強(qiáng)。因此，SCS刺激Aβ纖維通過(guò)激活脊髓抑制性中間神經(jīng)元，抑制局部興奮性中間神經(jīng)元并且介導(dǎo)同一節(jié)段傷害性傳入的傳遞細(xì)胞來(lái)減弱上行疼痛信號(hào)，以達(dá)到抑制疼痛的效果。

然而，研究發(fā)現(xiàn)SCS對(duì)緩解急性傷害性疼痛作用甚微，并且在刺激停止后SCS的作用仍然存在[4]。這一證據(jù)與SCS僅通過(guò)刺激大直徑的傳入纖維而起作用的脊髓節(jié)段性調(diào)制機(jī)制相沖突。因此，SCS的作用機(jī)制還需要其他補(bǔ)充解釋。Rees等[5]發(fā)現(xiàn)，SCS可通過(guò)激活頂蓋前區(qū)前核，從而持久抑制脊髓后角傷害感受性神經(jīng)元。其中頂蓋前核神經(jīng)元的激活超過(guò)了刺激的時(shí)間，這也就解釋了在刺激停止后，抑制作用仍可持續(xù)一段時(shí)間的原因。

SCS的作用機(jī)制不僅限于脊髓節(jié)段水平，其中高達(dá)50%的作用可能是由于脊髓上回路的激活。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示[6]，SCS主要通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛上行傳導(dǎo)通路，干擾扣帶回、外側(cè)感覺(jué)丘腦核、前額葉區(qū)和中央后回的電活動(dòng)和代謝活動(dòng)來(lái)發(fā)揮作用。另外，由Elkhoury等[7]進(jìn)行的研究也證明了SCS對(duì)脊柱-腦干-脊髓環(huán)路的激活。因此，SCS可以誘導(dǎo)丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)傳遞的上行抑制，其皮質(zhì)效應(yīng)能下調(diào)疼痛的消極情感成分并調(diào)節(jié)疼痛閾值；并且還可以觸發(fā)腦干系統(tǒng)介導(dǎo)的下行疼痛抑制。事實(shí)上，一些研究團(tuán)隊(duì)很早就提出了通過(guò)腦干環(huán)路下行抑制的主要機(jī)制，如Song等[8]發(fā)現(xiàn)SCS通過(guò)藍(lán)斑-中央導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)域-延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla, RVM)環(huán)激活延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群和腦干藍(lán)斑核，導(dǎo)致下行抗傷害性效應(yīng)增加。此外，這種下行抗傷害性效應(yīng)的增加與節(jié)段性脊髓機(jī)制在產(chǎn)生疼痛緩解方面有協(xié)同作用，SCS能選擇性激活RVM 5-羥色胺細(xì)胞和OFF細(xì)胞，使脊髓節(jié)段5-羥色胺濃度升高，從而調(diào)控脊髓中間神經(jīng)元，以減輕疼痛。

二、神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

1. γ-氨基丁酸能機(jī)制

神經(jīng)病理性疼痛被認(rèn)為與局部脊髓GABAergic系統(tǒng)功能障礙和谷氨酸等興奮性氨基酸的基礎(chǔ)釋放增加密切相關(guān)。文獻(xiàn)證據(jù)顯示，SCS通過(guò)誘導(dǎo)脊髓背角GABA釋放，激活GABA-B和腺苷A-1受體，從而抑制背角興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的釋放，最終抑制神經(jīng)元的痛覺(jué)傳遞?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)，Lind 等[9]隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)SCS反應(yīng)較差的病人鞘內(nèi)注射GABA受體激動(dòng)劑巴氯芬，可明顯改善其治療效果。此外，GABA受體拮抗劑也可阻斷SCS的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用[10]。再次肯定了SCS通過(guò)激活抑制性GABAergic脊髓中間神經(jīng)元在ZAP治療中發(fā)揮作用。值得一提的是，有研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛的早期背角神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)GABA含量降低，而晚期升高[11]。Cui等[12]也證實(shí)神經(jīng)損傷后可能導(dǎo)致GABAergic再攝取功能失調(diào)。說(shuō)明GABAergic機(jī)制的作用可能在神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中發(fā)生變化。除了固有的背角神經(jīng)元，在神經(jīng)病理性疼痛條件下SCS釋放GABA可能還有其他來(lái)源和機(jī)制。

2.膽堿能和腎上腺素能機(jī)制

膽堿能和腎上腺素能機(jī)制是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)在SCS效應(yīng)中起主要作用的重要機(jī)制。體內(nèi)微透析研究表明[13]，SCS可使脊髓中乙酰膽堿和去甲腎上腺素的水平升高。在單神經(jīng)病大鼠模型中，鞘注α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可樂(lè)定通過(guò)作用于脊髓膽堿能中間神經(jīng)元，促進(jìn)Ach釋放，從而增強(qiáng)SCS的鎮(zhèn)痛作用[13,14]。另外，Schechtmann等[13]發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎后的大鼠中，對(duì)SCS有反應(yīng)的大鼠在SCS作用后Ach濃度顯著增加，而在無(wú)反應(yīng)的大鼠中，SCS對(duì)Ach的釋放無(wú)影響，提示SCS可促進(jìn)脊髓后角釋放Ach從而緩解疼痛。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)SCS的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用可以被阿托品和M4受體拮抗劑完全阻斷，并通過(guò)激活M4毒蕈堿受體增強(qiáng)。提示SCS對(duì)疼痛相關(guān)行為的減弱作用與背角膽堿能系統(tǒng)的激活有關(guān)，并通過(guò)毒蕈堿型受體（尤其是M4）介導(dǎo)。由于毒蕈堿受體和α1腎上腺素能受體也位于背角的GABA能中間神經(jīng)元上，乙酰膽堿和去甲腎上腺素可能通過(guò)結(jié)合各自的受體來(lái)刺激脊髓GABA能中間神經(jīng)元，從而在SCS作用后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。綜上所述，SCS可能通過(guò)各種脊髓節(jié)段抑制機(jī)制的前饋激活以達(dá)到鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

3. 5-羥色胺機(jī)制

5-羥色胺的抗傷害作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是有據(jù)可循的。早期研究已經(jīng)證實(shí)SCS的抗傷害作用部分是通過(guò)激活下行抗傷害系統(tǒng)的5-羥色胺能通路發(fā)揮的，且與脊髓上神經(jīng)回路有關(guān)。Song等[15]表明SCS可誘導(dǎo)大鼠背角內(nèi)源性5-羥色胺含量增加，且這一效應(yīng)可能涉及脊髓GABAergic回路。隨后他們又發(fā)現(xiàn)5-HT (2A)和5HT (4)拮抗劑可阻斷SCS的鎮(zhèn)痛作用，鞘內(nèi)注射5-HT (3)激動(dòng)劑可增強(qiáng)SCS的鎮(zhèn)痛作用，其中5-HT (3)激動(dòng)劑的作用能夠被GABA受體拮抗劑消除[16]。這些結(jié)果提示，SCS的鎮(zhèn)痛作用具體涉及脊髓5-HT受體(5-HT2A、5-HT3和5-HT4)的激活以及5-HT3受體的激活似乎是通過(guò)脊髓GABA能中間神經(jīng)元進(jìn)行的。除了激活5-HT受體，增加5-羥色胺的釋放還可能增加脊髓內(nèi)腦啡肽、強(qiáng)啡肽和GABA的表達(dá)和合成[17]，這為SCS作用的延遲提供了理論依據(jù)。

4.其他神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)

SCS還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)達(dá)到減輕疼痛的效果，包括阿片能系統(tǒng)。Sato等[18]發(fā)現(xiàn)納洛酮阻斷μ阿片受體可阻止4 Hz SCS發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而納曲吲哚通過(guò)阻斷δ阿片受體阻斷60 Hz SCS鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時(shí)4 Hz SCS對(duì)嗎啡耐受大鼠不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而60 Hz仍然有效。這不僅說(shuō)明阿片受體與SCS鎮(zhèn)痛機(jī)制相關(guān)而且阿片受體亞型還存在著差異性調(diào)節(jié)，同樣也意味著脊髓刺激鎮(zhèn)痛在不同刺激頻率下有不同作用的機(jī)制。然而，Sun等[19]發(fā)現(xiàn)，阿片受體拮抗劑納洛酮可逆轉(zhuǎn)早期SCS（神經(jīng)損傷后3天）的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用，但對(duì)晚期SCS卻無(wú)影響，該研究通過(guò)聯(lián)合施用內(nèi)源性大麻素分解抑制劑LY 2183240放大了早期SCS對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的部分逆轉(zhuǎn)，這種擴(kuò)增作用能被大麻素受體1 (Annabinoid type1,CB1)拮抗劑AM251抑制，說(shuō)明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在SCS引起的痛覺(jué)過(guò)敏的持久和增量逆轉(zhuǎn)中起著關(guān)鍵作用，晚期SCS的痛敏逆轉(zhuǎn)可能與該成熟的疼痛控制系統(tǒng)有所關(guān)聯(lián)。王培培等[20]利用大鼠脊神經(jīng)損傷神經(jīng)病理性疼痛模型和在體電生理技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在脊髓背角，內(nèi)源性大麻素潛在受體TRPV1參與了SCS對(duì)脊髓背角淺層傷害性信息的傳遞。

三、小結(jié)與展望

本文回顧有關(guān)SCS作用機(jī)制的最新研究，總結(jié)了SCS在ZAP治療中誘發(fā)鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能存在的神經(jīng)生理和神經(jīng)化學(xué)機(jī)制。SCS的相關(guān)鎮(zhèn)痛機(jī)制十分復(fù)雜，不僅在脊髓節(jié)段性機(jī)制和脊髓上機(jī)制方面存在著協(xié)同作用，而且各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在SCS作用中的關(guān)系也極為密切。神經(jīng)化學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步完善為SCS治療效果不佳的ZAP病人的治療提供了新藥物輔助治療的方向。另外，基于阿片能機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，SCS不同的刺激頻率涉及不同的作用機(jī)制。因此，需要進(jìn)一步確定調(diào)節(jié)不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的最佳脊髓電刺激頻率，使臨床醫(yī)師在未來(lái)能夠更好的選擇合適的刺激參數(shù)，將有助于改善SCS在ZAP治療中的臨床療效并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疼痛緩解。