錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷的結(jié)直腸癌術(shù)后患者預(yù)后影響因素的分析

黃慶?鄒旻紅?蔣葉?李旺林?曹杰

【摘要】目的 探討錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的結(jié)直腸癌術(shù)后患者錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白表達(dá)情況和預(yù)后影響因素，分析輔助化學(xué)治療（化療）對(duì)Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌預(yù)后的影響。方法 回顧性分析dMMR結(jié)直腸癌根治性手術(shù)病例106例，分析其MMR蛋白（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）缺失的情況。單因素和多因素Cox分析dMMR結(jié)直腸癌術(shù)后患者的無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）預(yù)后影響因素，Kaplan-Meier法分析Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組的差異。結(jié)果 MLH1/PMS2蛋白缺失率為45%，MSH2/MSH6蛋白缺失率為18%，單個(gè)MLH1蛋白的缺失率為11%，單個(gè)MSH6蛋白的缺失率為9%，單個(gè)PMS2蛋白的缺失率為12%。單因素Cox分析顯示，術(shù)前癌胚抗原（CEA）≥5 ng/ml、直腸、T4、N1、N2、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯和淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的危險(xiǎn)因素;術(shù)前CEA≥5 ng/ml、術(shù)前糖鏈抗原199（CA199）≥34 U/ml、直腸、T4、N1、N2和淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者OS的危險(xiǎn)因素。多因素Cox分析顯示術(shù)前CEA≥5 ng/ml[HR = 2.68（1.08 ～ 6.63），P = 0.034]、? N1[HR = 2.94（1.12 ～ 7.73），P = 0.028]、? N2[HR = 9.31（2.49 ～ 34.77），P = 0.001]和淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚[HR = 3.97（1.66 ～ 9.50），P = 0.002]是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;N1[HR = 6.64（2.25 ～ 19.64），P = 0.001]、? N2[HR = 9.68（1.92 ～ 48.96，P = 0.006）]和淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚[HR = 6.36（2.28 ～ 17.73），P < 0.001]是dMMR結(jié)直腸癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組的DFS和OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。結(jié)論 術(shù)前CEA≥5 ng/ml是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;N1、N2和淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。輔助化療不影響Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌;錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷;預(yù)后;根治性手術(shù)

Analysis of prognostic factors in colorectal cancer patients with mismatch repair deficiency after

radical surgery Huang Qing， Zou Minhong， Jiang Ye， Li Wanglin， Cao Jie. Department of General Surgery， Guangzhou First Peoples Hospital， the Second Affiliated Hospital of South China University of Technology， Guangzhou 510180， China

Corresponding author， Zou Minhong， E-mail： 375578617@ qq. com

【Abstract】Objective To investigate the MMR protein expression and the prognostic factors of patients with mismatch repair-deficient （dMMR） colorectal cancer （CRC） after radical surgery and to evaluate the effect of adjuvant chemotherapy on the clinical prognosis of stage Ⅱ and Ⅲ dMMR CRC patients. Methods A total of 106 patients with dMMR CRC undergoing radical surgery were enrolled and MMR proteins deficiency were analyzed. Prognostic factors for disease-free survival （DFS） and overall survival （OS） of patients with dMMR CRC after surgery were identified by univariate and multivariate Cox regression analyses. DFS and OS of stage Ⅱ and Ⅲ dMMR CRC patients were statistically compared between the chemotherapy and non-chemotherapy groups by Kaplan-Meier survival analysis. Results The MLH1/PMS2 protein deletion rate was 45%， the MSH2/MSH6 protein deletion rate was 18%， the single MLH1 protein deletion rate was 11%， the single MSH6 protein deletion rate was 9%， and the single PMS2 protein deletion rate was 12%. Univariate Cox regression analysis showed that preoperative CEA level harvested≥5 ng/ml， rectum， T4， N1， N2， nerve invasion， vascular invasion， and the number of lymph nodes harvested < 12 were the risk factors for DFS in patients with dMMR CRC. Preoperative CEA level harvested≥5 ng/ml， preoperative CA199 level harvested≥34 U/ml， rectum， T4， N1， N2， and the number of lymph nodes harvested <12 were the risk factors for OS in dMMR CRC patients. Multivariate Cox regression analysis demonstrated that preoperative CEA level harvested ≥5 ng/ml （HR = 2.68（1.08 ～ 6.63），P = 0.034）， N1 （HR = 2.94（1.12 ～ 7.73），P = 0.028）， N2 （HR = 9.31（2.49 ～ 34.77），P = 0.001）， and the number of lymph node harvested < 12 （HR = 3.97（1.66 ～ 9.50），P = 0.002） were the independent risk factors for DFS in dMMR CRC patients. N1 （HR = 6.64（2.25 ～ 19.64），P = 0.001）， N2 （HR = 9.68（1.92 ～ 48.96），P = 0.006）， and the number of lymph nodes harvested <12 （HR = 6.36（2.28 ～ 17.73），P < 0.001） were the independent risk factors for OS in dMMR CRC patients. DFS and OS of stage Ⅱ and Ⅲ dMMR CRC patients did not significantly differ between the chemotherapy and non-chemotherapy groups（all P > 0.05） . Conclusions Preoperative CEA level harvested≥5 ng/ml is an independent risk factor for DFS in patients with dMMR colorectal cancer. N1， N2， and the number of lymph nodes harvested <12 are the independent risk factors for DFS and OS in patients with dMMR CRC. Adjuvant chemotherapy does not affect the clinical prognosis of patients with stage II and III dMMR CRC.

【Key words】Colorectal cancer;Mismatch repair deficiency;Prognosis;Radical surgery

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位[1]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)直腸癌的診治逐漸要求個(gè)體化精準(zhǔn)治療;在結(jié)直腸癌的診治當(dāng)中，錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的狀態(tài)至關(guān)重要。研究認(rèn)為10% ～ 20%的結(jié)直腸癌的發(fā)病基礎(chǔ)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），即由MMR缺陷造成，MMR蛋白狀態(tài)也直接影響結(jié)直腸癌的預(yù)后。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南均建議結(jié)腸癌患者行免疫組織化學(xué)檢測(cè)MMR基因相關(guān)蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表達(dá)，如果任何1個(gè)蛋白表達(dá)缺失為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR），dMMR相當(dāng)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）;所有4種蛋白表達(dá)均陽(yáng)性為錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR），pMMR相當(dāng)于低度微衛(wèi)星穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定。

研究顯示，在Ⅰ、Ⅱ期結(jié)直腸癌中，MSI-H dMMR患者有更好的預(yù)后，而Ⅲ期結(jié)直腸癌中，MSI-H dMMR患者預(yù)后仍然存在爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為Ⅲ期結(jié)直腸癌患者M(jìn)SI-H dMMR仍是預(yù)后良好的因素，而也有研究顯示在Ⅲ期結(jié)腸癌中MMR狀態(tài)與預(yù)后無(wú)關(guān)[2-4]。既往的研究大多關(guān)注結(jié)直腸癌MSI-H dMMR表型與其他表型的對(duì)比，很少關(guān)注MSI-H dMMR結(jié)直腸癌本身的預(yù)后因素;再者，Ⅱ、Ⅲ期MSI-H dMMR結(jié)直腸癌患者是否需要行輔助化學(xué)治療（化療）仍然存在爭(zhēng)議?；诖耍覀兪占?06例dMMR結(jié)直腸癌病例，研究其預(yù)后影響因素和輔助化療對(duì)Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

采用回顧性分析，收集廣州市第一人民醫(yī)院（華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院）2014至2018年行根治性手術(shù)后病理診斷為dMMR結(jié)直腸癌患者共106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為原發(fā)性結(jié)直腸癌患者;②行根治性手術(shù)患者;③術(shù)后病理診斷MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）任何1個(gè)蛋白或多個(gè)蛋白表達(dá)缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)或既往合并其他惡性腫瘤患者;②術(shù)前診斷有遠(yuǎn)處或腹膜轉(zhuǎn)移患者;③術(shù)后病理診斷有腹膜轉(zhuǎn)移患者;④合并同時(shí)性結(jié)直腸多發(fā)癌;⑤隨訪或收集數(shù)據(jù)不完整的患者。

二、病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

常規(guī)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2均定位于細(xì)胞核，由有經(jīng)驗(yàn)的2名病理科醫(yī)師判定陰性或陽(yáng)性，將4種MMR蛋白中的1種或多種表達(dá)缺失（陰性）判定為dMMR。病理分期：患者采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)AJCC分期（第七版）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期進(jìn)行術(shù)后分期。

三、觀察指標(biāo)

收集患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病（高血壓病史、糖尿病病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史）、糖類抗原199（CA199）水平、癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤位置、手術(shù)方式（腹腔鏡和開(kāi)放）、合并器官切除、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤大小、病理類型、分化程度、T分期、N分期、TNM分期、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量和是否行輔助化療等指標(biāo)。

四、隨訪

采用門診復(fù)查和電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。手術(shù)后復(fù)查5年，前2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，后3年每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：體格檢查（包括直腸指診）、血CEA和CA199、胸部X線、腹部彩色多普勒超聲（彩超）及腸鏡、胸腹部CT、盆腔MRI等檢查。復(fù)查結(jié)果異常時(shí)進(jìn)一步腹部MRI或骨的放射性核素CT檢查，必要時(shí)行PET/CT檢查[5]。隨訪終點(diǎn)為發(fā)現(xiàn)患者死亡，隨訪至2021年2月，中位隨訪時(shí)間為54個(gè)月。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）的生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，生存曲線的比較采用log-rank檢驗(yàn)。預(yù)后因素分析使用Cox單因素分析，當(dāng)P值 < 0.05時(shí)納入多因素Cox分析（Forward： LR法），結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值、95%CI、 P值表示。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、dMMR結(jié)直腸癌的基線資料

我們收集了106例病理診斷為dMMR的結(jié)直腸癌患者，患者術(shù)前未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，術(shù)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，術(shù)后根據(jù)指南建議行化療，部分患者未行化療。106例患者中男60例、女46例;年齡（60.73±15.69）歲，≥65歲46例， < 65歲60例;術(shù)前CEA≥5 ng/ml 39例;術(shù)前CA199≥34 U/ml 25例;合并基礎(chǔ)疾病（高血壓病史、糖尿病病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史）24例;升結(jié)腸癌48例，橫結(jié)腸癌14例，降結(jié)腸癌及乙狀結(jié)腸癌22例，直腸癌22例;行腹腔鏡手術(shù)68例，行開(kāi)放手術(shù)38例;聯(lián)合器官切除5例，分別為聯(lián)合切除膽囊、膀胱，小腸和胰腺、十二指腸、子宮各1例;術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥12例，其中傷口愈合不良4例，腸梗阻3例，腸瘺1例，直腸陰道瘺1例，術(shù)后出血1例，肺炎1例，暈厥1例;腫瘤大小≥5 cm 49例， < 5 cm 57例;T1分期2例，T2分期13例，T3分期51例，T4分期40例;N0分期76例，N1分期26例，N2分期4例;TNMⅠ期14例，Ⅱ期62例，Ⅲ期30例;15例患者有脈管侵犯;17例患者有神經(jīng)侵犯;術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量≥12枚76例， < 12枚30例;黏液腺癌患者6例，含黏液成分的癌16例，腺癌84例;低分化腺癌10例，中分化腺癌76例，高分化腺癌4例，未定分化的癌16例（包括黏液腺癌）;行化療患者56例，未行化療50例。106例患者M(jìn)MR蛋白表達(dá)情況，MLH1/PMS2缺失率為45%，MSH2/MSH6缺失率為18%，單個(gè)MLH1蛋白的缺失率為11%，單個(gè)MSH6蛋白的缺失率為9%，單個(gè)PMS2蛋白的缺失率為12%，見(jiàn)圖1。

二、dMMR結(jié)直腸癌的預(yù)后影響因素

單因素Cox分析顯示術(shù)前CEA≥5 ng/ml、直腸、T4、N1、N2、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯和術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的危險(xiǎn)因素;多因素Cox分析顯示術(shù)前CEA≥5 ng/ml、N1、N2和術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

單因素Cox分析顯示術(shù)前CEA≥5 ng/ml、術(shù)前CA199≥34 U/ml、直腸、T4、N1、N2、和術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者OS的危險(xiǎn)因素;多因素Cox分析顯示N1、N2和術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

三、輔助化療對(duì)Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的影響

Ⅱ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組DFS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（log-rank檢驗(yàn)χ2值 = 0.543，P = 0.461）;Ⅱ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)χ2 = 0.756，P = 0.385）。Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)χ2值 = 1.125，P = 0.298）;Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌化療組與無(wú)化療組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)χ2值 = 0.803，P = 0.370），見(jiàn)圖2。

討論

MMR是細(xì)胞DNA在復(fù)制過(guò)程中選擇性移除整合了錯(cuò)誤核苷酸的新生DNA，防止子代細(xì)胞出現(xiàn)基因突變的過(guò)程。MMR的產(chǎn)物是MMR蛋白，包括MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1 和PMS2等。結(jié)直腸癌的MMR蛋白檢測(cè)主要為MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2，通常使用免疫組化檢測(cè)任何一個(gè)或多個(gè)蛋白缺失（陰性）則診斷為dMMR。錯(cuò)配修復(fù)蛋白家族具有一些基本特征，由兩個(gè)錯(cuò)配修復(fù)功能的復(fù)合體構(gòu)成;MLH1和PMS2是一個(gè)復(fù)合體，MSH2和MSH6是一個(gè)復(fù)合體，其中MLH1和MSH2是兩個(gè)復(fù)合體內(nèi)的主要功能蛋白。大部分散發(fā)性dMMR結(jié)直腸癌（約80%）是由MLH1基因啟動(dòng)子的甲基化引起的，而超過(guò)70%的遺傳病例與MLH1和MSH2基因的種系突變有關(guān)[6]。本研究調(diào)查的數(shù)據(jù)中3例有家族性遺傳傾向。我們的數(shù)據(jù)也顯示MLH1/PMS2缺失率為45%，MSH2/MSH6缺失率為18%，單個(gè)MLH1蛋白的缺失率為11%，單個(gè)MSH6蛋白的缺失率為9%，單個(gè)PMS2蛋白的缺失率為12%，這與既往的研究類似[7]。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)4種MMR蛋白的狀態(tài)都不是dMMR結(jié)直腸癌的預(yù)后影響因素。

研究認(rèn)為大約有10% ～ 20%的結(jié)直腸癌的發(fā)病基礎(chǔ)為MSI / dMMR，dMMR結(jié)直腸癌的預(yù)后比pMMR結(jié)直腸癌更好[2-3， 8]。本研究顯示dMMR結(jié)直腸癌更好發(fā)于右半結(jié)腸，直腸癌是預(yù)后不良的一個(gè)危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1、N2是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌預(yù)后較Ⅰ和Ⅱ期更差。NCCN指南規(guī)定Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚為高危因素，我們的研究也顯示術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們還發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA≥5 ng/ml是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在dMMR結(jié)直腸癌術(shù)前CEA≥5 ng/ml提示預(yù)后較差，我們查閱相關(guān)文獻(xiàn)未找到類似的報(bào)道。我們的研究提示在dMMR結(jié)直腸癌患者治療過(guò)程中，如果患者有這些危險(xiǎn)因素可以考慮密切復(fù)查，或調(diào)整輔助治療方案，比如聯(lián)合使用靶向或免疫治療。

結(jié)直腸癌指南推薦Ⅲ期和高危Ⅱ期的結(jié)直腸癌行術(shù)后輔助化療，然而鑒于dMMR結(jié)直腸癌對(duì)化療敏感性較差（主要為氟尿嘧啶類），所以輔助化療對(duì)dMMR 結(jié)直腸癌的作用存在爭(zhēng)議，尤其是Ⅱ期患者的輔助化療爭(zhēng)議較大[9]。對(duì)于高危Ⅱ期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，目前NCCN指南建議患者單純觀察，而中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南則建議此類患者行聯(lián)合化療[10]。對(duì)于Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌，盡管指南推薦輔助化療，但研究顯示輔助化療對(duì)Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的作用仍然存在爭(zhēng)議。目前大部分研究支持氟尿嘧啶單藥對(duì)Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌輔助治療不獲益;而奧沙利鉑在dMMR情況下并不影響其與DNA形成螯合物來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)有研究關(guān)注Ⅲ期dMMR 結(jié)直腸癌可能需要將靶向治療和免疫治療作為一線治療[11-14]。本研究的輔助化療方案都為氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療，為卡培他濱單藥、XELOX或mFOLFOX方案，因此本研究結(jié)果顯示Ⅱ期、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的化療組與無(wú)化療組DFS、OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示化療并未影響其預(yù)后。遺憾的是因?yàn)椴±龜?shù)量有限，深入分層研究比較困難，需要以后進(jìn)一步的深入研究。

我們的研究也存在以下不足，本研究為回顧性研究，可能存在偏倚;同時(shí)因?yàn)槲覀兪占牟±挥妹庖呓M化檢測(cè)MMR蛋白，未使用PCR檢測(cè)MSI狀態(tài)，可能會(huì)納入極少部分不是MSI-H表型的患者（大部分研究顯示5%以下）。

綜上所述，術(shù)前CEA≥5 ng/ml是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;N1、N2和術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)量< 12枚是dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。輔助化療不影響Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌的預(yù)后。

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（收稿日期：2021-03-05）

（本文編輯：楊江瑜）