血清白蛋白水平與缺血性腦卒中相關(guān)性分析

王珩 葛正陽 滕若凌 孫北辰 蔡?hào)|平

心血管疾病是我國人口死亡的第一位原因，其中腦卒中的患病率和死亡率均呈上升趨勢［1］。研究表明，血清白蛋白水平與缺血性腦卒中的發(fā)生相關(guān)［2］，且可預(yù)測缺血性腦卒中預(yù)后［3］，但這些研究結(jié)果多來自高加索人群。以往研究表明，白蛋白水平與心血管疾病相關(guān)［4］，白蛋白水平與缺血性腦卒中的聯(lián)系是否存在于漢族人群，尚未見報(bào)道。本文探討血清白蛋白水平與缺血性腦卒中的相關(guān)性，為缺血性腦卒中的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月至2013年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的年齡≥16歲的中國漢族患者13,834例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)住院；②甲狀腺功能、腎功能、肝功能異常；③入院時(shí)未查載脂蛋白a（apo A）、載脂蛋白b（apo B）及血清白蛋白者；④未行冠狀動(dòng)脈造影且無缺血性腦卒中；⑤未發(fā)生缺血性腦卒中且冠狀動(dòng)脈造影陽性者。缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力或麻木，語言障礙等），少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)>24 h；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI排除腦出血。

1.2 方法 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、婚姻狀況、吸煙、飲酒、生化指標(biāo)等。吸煙者定義為在過去的1年內(nèi)吸煙或戒煙≤6個(gè)月；既往吸煙者定義為戒煙>6個(gè)月。飲酒者定義為6個(gè)月內(nèi)至少飲酒1次/周，既往飲酒者定義為戒酒>6個(gè)月。因藥物因素可改變?nèi)朐簳r(shí)測量的血壓及血糖情況，對(duì)于原發(fā)性高血壓及2型糖尿病的診斷依據(jù)患者既往史。甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退。腎功能不全定義為根據(jù)腎臟病飲食改良（MDRD）方程計(jì)算eGFR<60 mL/（min·m2）。冠心病的定義為冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CAG）顯示至少一支冠狀動(dòng)脈或其主要分支狹窄>50%，以及未行CAG但有典型勞力性心絞痛癥狀和心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖的動(dòng)態(tài)變化。降脂藥物指他汀類藥物，主要包括阿托伐他汀鈣片（立普妥）、瑞舒伐他汀鈣片（可定）和辛伐他汀片（舒降之），對(duì)其進(jìn)行二分類處理，劃分為使用降脂藥物組和未使用降脂藥物組。實(shí)驗(yàn)室檢查于空腹8 h后的第2天晨間采血進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室檢查中采用溴甲酚綠法測定血清白蛋白水平，通過日本奧林巴斯AU5400型全自動(dòng)生化分析儀完成測定。其他生化指標(biāo)按說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 15.1統(tǒng)計(jì)軟件。經(jīng)Skewness-Kurtosis正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料均不符合正態(tài)分布，以M（IQR）表示，組間比較采用Wilcoxon秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用似然比χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 共收集13,834例患者，排除重復(fù)住院者2025例；甲狀腺功能、腎功能、肝功能異常者888例；入院時(shí)未查apo A及apo B者1334例；未查血清白蛋白者65例；未行冠脈造影且無缺血性腦卒中者4420例；未發(fā)生缺血性腦卒中且冠脈造影陽性者2941例。實(shí)際納入患者2161例，其中病例組553例，對(duì)照組（未發(fā)生過缺血性腦卒中且冠脈造影陰性的非冠心病者）1608例。見表1。

表1 患者基線資料

2.2 血清白蛋白作為連續(xù)變量時(shí)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 見表2。

表2 血清白蛋白每升高1g/L的OR值

2.3 血清白蛋白作為分類變量時(shí)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 見圖1、2。

圖1 缺血性腦卒中在各分位數(shù)中的分布

2.4 血清白蛋白對(duì)非缺血性腦卒中識(shí)別能力的切割值 以血清白蛋白識(shí)別非缺血性腦卒中患者，C統(tǒng)計(jì)量為0.6575，根據(jù)約登指數(shù)最大原則求血清白蛋白水平切割值為39.4 g/L，此時(shí)敏感性為78.79%，特異性為47.56%。見圖3。

圖2 白蛋白四分位濃度與缺血性腦卒中OR值比較

圖3 血清白蛋白水平對(duì)診斷非缺血性腦卒中能力的ROC曲線

2.5 敏感性與交互作用分析 在缺血性腦卒中的患者中，所納入的分層因素未發(fā)現(xiàn)與血清白蛋白存在交互作用。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，中國漢族人群中的血清白蛋白水平與缺血性腦卒中發(fā)生相關(guān)。隨著血清白蛋白水平的增高，缺血性腦卒中發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降。與女性相比，男性白蛋白水平的減低與缺血性腦卒中相關(guān)性更強(qiáng)。中國漢族人群血清白蛋白判別缺血性腦卒中的切割值為39.4 g/L。在男性、女性及總體人群中，隨白蛋白水平四分位數(shù)的增加，OR基本呈現(xiàn)下降趨勢，且趨勢檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素存在交互作用。

近年來，多項(xiàng)研究已證明白蛋白水平與心腦血管疾病的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)［6］。HE等［7］一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是初發(fā)心梗的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。XIA等［8］一項(xiàng)隊(duì)列研究將白蛋白濃度從低到高分為三個(gè)分位，發(fā)現(xiàn)隨分位數(shù)的降低，全因、心血管、心源性死亡的HR升高，且趨勢檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。XU等［2］納入北曼哈頓2986例患者進(jìn)行隨訪時(shí)間中位數(shù)為12年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)全因卒中患者白蛋白濃度最低分位相較于最高分位HR為1.76，認(rèn)為白蛋白水平與腦卒中發(fā)生相關(guān)，這與本研究觀點(diǎn)一致。一項(xiàng)挪威的橫斷面研究［9］對(duì)隨機(jī)抽取的5071名受試者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)白蛋白較低組（<47 g/L）對(duì)于白蛋白較高組（>47 g/L）的OR=1.83，與本研究結(jié)果相似。

根據(jù)ADAMS提出的TOAST分型［10］，缺血性腦卒中按其病因?qū)W分為五型：①大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中；②心源性腦栓塞；③小動(dòng)脈閉塞性卒中；④其他原因所致的卒中；⑤不明原因的缺血性卒中。該分型有助于解釋血清白蛋白降低與缺血性腦卒中相關(guān)的可能機(jī)制，白蛋白具有清除自由基的能力［11］，多項(xiàng)研究認(rèn)為氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化、房顫相關(guān)［12］。血清白蛋白可以增加膠體滲透壓，稀釋血液，有助于改善組織缺血［13］。白蛋白是血液中激素、藥物、氨基酸和游離脂肪酸運(yùn)輸?shù)妮d體［14］，通過與花生四烯酸結(jié)合，競爭性抑制通過環(huán)氧合酶合成血栓烷A2的途徑。此外，白蛋白還可結(jié)合血小板活化因子（PAF），抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集［15］。WANG等研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白通過改變小鼠toll樣受體4和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來誘導(dǎo)對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)［16］。

本研究尚存在不足，白蛋白水平存在波動(dòng)，入院時(shí)的白蛋白水平不一定能代表患者真實(shí)的水平，雖已排除可能影響結(jié)局的多種疾病狀態(tài)，并進(jìn)行多因素矯正減少偏倚，但仍可能存在影響最終結(jié)果的因素未被考慮。白蛋白反映營養(yǎng)狀況［6］，由于卒中后可能留有吞咽困難等后遺癥，部分患者可能存在長期營養(yǎng)不良［5］，患者在卒中后飲食習(xí)慣的改變也會(huì)造成白蛋白水平與卒中前有較大差異。橫斷面數(shù)據(jù)不能排除這些影響。綜上，中國漢族人群血清白蛋白水平降低可增加腦卒中的發(fā)生。有必要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究，以明確血清白蛋白與缺血性腦卒中的關(guān)系。