運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)改善衰老性肌萎縮的研究進(jìn)展

柯志飛，尚畫雨，王瑞元，李俊平*

（1.北京體育大學(xué) 運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，北京 100084；2.成都體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，四川 成都 610041）

2019年全球65歲及以上人口總數(shù)已達(dá)7.03億，2050年人口總數(shù)將增加至15億。研究預(yù)測(cè)，2030年我國(guó)65歲及以上人口總數(shù)將增至2.48億，約占總?cè)丝?7%。因此，衰老及其相關(guān)疾病，尤其是衰老性肌萎縮（sarcopenia）的預(yù)防/防治成為亟待解決的公共健康問(wèn)題，亦是臨床醫(yī)學(xué)、康復(fù)領(lǐng)域和航天領(lǐng)域目前重點(diǎn)研究的課題之一（Landi et al.，2018；Marzetti et al.，2017）。衰老性肌萎縮也稱肌少癥/增齡性肌萎縮，是常見(jiàn)的一類慢性退行性疾病，臨床主要表征為骨骼肌質(zhì)量與力量下降、肌纖維橫截面積下降、萎縮因子肌肉環(huán)指蛋白 1（muscle ring finger 1，MuRF1）和肌肉萎縮F盒基因（muscle atrophy F-box，MAFbx）等表達(dá)明顯上調(diào)等（Marzetti et al.，2017；Landi et al.，2018）。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（endoplasmic reticulum unfolded protein response，UPRER）是指機(jī)體為恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)或清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的一種適應(yīng)性應(yīng)答反應(yīng)。若機(jī)體長(zhǎng)期處于ERS或大負(fù)荷ERS時(shí)，則極有可能使UPRER受損，進(jìn)而介導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶（c Jun N-terminal kinase，JNK）和核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-кB）通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。越來(lái)越多的研究提示，衰老性肌萎縮與UPRER關(guān)聯(lián)密切，但其具體機(jī)制仍不清楚（Hart et al.，2019；Jheng et al.，2018）。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明，在萎縮模型中發(fā)現(xiàn)骨骼肌MuRF1或MAFbx的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致ERS，并誘使UPRER激活，而激活的UPRER可通過(guò)抑制真核細(xì)胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化（p-eIF2α）以削弱骨骼肌肌肉蛋白質(zhì)合成（muscle protein synthesis，MPS）和增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)降解（muscle protein breakdown，MPB）等途徑加劇/加重萎縮進(jìn)程（金海秀等，2016；王友華等，2019）。目前對(duì)衰老性肌萎縮的防治，臨床以藥物、電刺激、營(yíng)養(yǎng)和/或運(yùn)動(dòng)為主，基因治療、干細(xì)胞治療和非編碼mRNAs治療為輔（張子怡 等，2020；Hart et al.，2019；Lalia et al.，2017；Memme et al.，2016）。運(yùn)動(dòng)作為防治衰老性肌萎縮的一種經(jīng)濟(jì)、有效的手段備受青睞（Landi et al.，2018），盡早給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)可最大限度預(yù)防、延緩和減輕其發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有研究集中探討了運(yùn)動(dòng)通過(guò)線粒體生物發(fā)生（包括線粒體自噬、線粒體融合分裂、線粒體應(yīng)激）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等途徑調(diào)控衰老性肌萎縮的機(jī)制，但運(yùn)動(dòng)經(jīng)UPRER削弱衰老性肌萎縮的分子機(jī)制尚未完全闡明。基于此，本文就UPRER與衰老性肌萎縮及運(yùn)動(dòng)之間關(guān)系進(jìn)行梳理，闡釋急性運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)經(jīng)UPRER調(diào)控衰老性肌萎縮的作用，旨在為運(yùn)動(dòng)延緩衰老性肌萎縮提供新思路。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）

在多細(xì)胞真核生物中，UPRER主要由1個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶如免疫重鏈結(jié)合蛋白（binding immunoglobulin protein，BiP）/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（gulosce regulating protein 78，GRP78）/熱休克蛋白45（Hsp45）和3種ER跨膜蛋白如雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER激酶（protein kinase RNA-like ER kinase，PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子 6（activating transcription factor 6，ATF6）和肌醇必需激酶1（inositol-requiring protein 1，IRE1）組 成（Frakes et al.，2017；Gong et al.，2017；Shen et al.，2005）。正常生理狀態(tài)下，PERK、ATF6和IRE1與BiP/GRP78互作為穩(wěn)定復(fù)合物（Crespo et al.，2012）。異常生理狀態(tài)下，錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和/或未折疊蛋白質(zhì)的累積、Ca2+超載和氧化還原穩(wěn)態(tài)改變等諸多因素均可誘發(fā) ERS（Frakes et al.，2017；Gong et al.，2017）。ERS時(shí)，PERK、ATF6和IRE1與BiP解離使前述3種跨膜蛋白被招募至未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白異常“聚集區(qū)”，隨即激活UPRER（Gong et al.，2017；Nagasawa et al.，2007；Naidoo et al.，2008；Shen et al.，2005）。

PERK作為一類I型跨膜蛋白，正常生理狀態(tài)下PERK與BiP互作后“失活”。ERS時(shí)PERK與BiP解離，隨后PERK通過(guò)寡聚化和反式磷酸化使自身活化，可將eIF2α（Ser51）磷酸化，削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)翻譯，同時(shí)增強(qiáng)含有micrORF/IREAS等mRNA的翻譯（圖1C）。一方面，pelF2α?xí)种艷DP與GTP轉(zhuǎn)換并使eIf2α-GTP-tRNA復(fù)合物數(shù)量下降，進(jìn)而削弱MPS（Hoppe et al.，2020；金海秀等，2016）；另一方面，機(jī)體為恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，優(yōu)先激活一類包括激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）等特殊蛋白的翻譯（Huang et al.，2015）。

圖1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（Frakes et al.,2017）Figure 1.The Unfolded Protein Response of the Endoplasmic Reticulum（Frakes et al.,2017）

ATF6是分子量為90Kda的一類II型ER單通道跨膜蛋白，分為α和β兩種亞型，且包含一個(gè)bZIP和一個(gè)應(yīng)激敏感結(jié)構(gòu)域（Hassler et al.，2012）。ERS時(shí)，ATF6α與BiP解離后易位高爾基體，其被S1P（site-1 proteases）和S2P（site-2 proteases）剪切后形成ATF6f（圖1D）。該過(guò)程使N末端片段易位入核與ATF/cAMP和ERS反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而激活伴侶蛋白如BiP、GRP94、X-box結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，Xbp1）和 CHOP等（Hotamisligil.，2010）。此外，ATF6α與Xbp1互作后可激活ER相關(guān)降解系統(tǒng)（ERAD）降解錯(cuò)誤折疊的蛋白（圖1E）。

IRE1作為一類I型跨膜蛋白，分為α與β兩種亞型（Bertolotti et al.，2001），與PERK結(jié)構(gòu)相似。此外，鑒于IRE1α活化后具有Ser/Thr激酶和核糖核酸內(nèi)切酶的活性，故IRE1途徑也被稱為UPRER中最保守的信號(hào)（金海秀等，2016）。ERS時(shí)，機(jī)體感知未折疊蛋白的累積，此時(shí)IRE1α通過(guò)寡聚化和反式自磷酸化使自身活化（Sicari et al.，2020）；隨后IRE1α與BiP解離后與未折疊蛋白結(jié)合為二聚體。此外，鑒于IRE1α含有RNase結(jié)構(gòu)，其活化后能剪接X(jué)bp1mRNA上26位核苷酸的內(nèi)含子，使后者移位后生成新的轉(zhuǎn)錄因子sXbp1（spliced Xbp1）促進(jìn)蛋白降解（圖1B）（Roy et al.，2019）。

2 衰老性肌萎縮與UPRER相互關(guān)系

衰老性肌萎縮本質(zhì)特征為凈蛋白平衡（net muscle protein balance，NMPB）紊亂，而NPMB取決于機(jī)體MPS和MPB之間的動(dòng)態(tài)平衡。就衰老性肌萎縮而言，其機(jī)理與廢用性肌萎縮和癌癥惡病質(zhì)肌萎縮等略有不同，主要表現(xiàn)為MPB異常升高或MPS急劇下降而致使機(jī)體骨骼肌“合成代謝抵抗（anabolic resistence）”相對(duì)明顯。二者可能隨衰老性肌萎縮同時(shí)發(fā)生，進(jìn)一步加劇其發(fā)生與發(fā)展。近年來(lái)，關(guān)于衰老性肌萎縮的研究主要集中于線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等方面（Liang et al.，2020），而其與UPRER的研究尚少，二者相互關(guān)系尚不清楚。

一般而言，機(jī)體細(xì)胞對(duì)外界反應(yīng)作出調(diào)整的能力隨年齡增加而逐漸下降，哺乳動(dòng)物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)亦出現(xiàn)相似的變化（Metcalf et al.，2020）。研究報(bào)道，衰老同時(shí)伴有機(jī)體氧化應(yīng)激水平的增高和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)分子伴侶表達(dá)/活性下降等，極易使細(xì)胞誘發(fā)炎癥和凋亡，從而削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白修飾、加工和折疊能力，最終誘使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂/障礙（Chadwick et al.，2020；Gardner et al.，2011）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂/障礙是誘導(dǎo)衰老性肌萎縮的重要因素之一，一旦發(fā)生可誘發(fā)骨骼肌ERS，隨即機(jī)體激活UPRER緩解 ERS（Naidoo，2009；Naidoo et al.，2008）。另有報(bào)道顯示，衰老使UPRER受損、UPRER相關(guān)伴侶蛋白的活性下降（Ghosh et al.，2015；Naidoo，2009；Wang et al.，2019），因此，UPRER可能無(wú)法緩解/抑制ERS，此時(shí)亦可能過(guò)度激活UPRER。過(guò)度激活的UPRER可介導(dǎo)PERK/ATF4、JNK/IRE1α或NF-κB通路，從而激活促凋亡因子CHOP等的表達(dá)，后者下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma 2，BCL-2）表達(dá)，并誘導(dǎo)促凋亡因子BAX/BAK（Bcl-2-associated X protein/BCL2-antagonist/killer 1）轉(zhuǎn)位（Metcalf et al.，2020）。近期Gallot等（2019）的一項(xiàng)研究還表明，UPRER伴侶蛋白活性的下降可闡釋與衰老相關(guān)的蛋白穩(wěn)態(tài)失衡/紊亂，包括蛋白質(zhì)的折疊變化及異常聚集。此外，過(guò)度激活的UPRER也是骨骼肌質(zhì)量與力量下降的潛在誘因之一。

就衰老骨骼肌的ERS而言，UPRER為緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊負(fù)荷，代償性抑制IRS1磷酸化的水平，而其水平對(duì)PI3K/PKB/mTOR通路的激活極為關(guān)鍵（Liu et al.，2013；Song et al.，2016）。一方面，泛素連接酶CBI-b（ULCb）、IRS1底物磷酸化、PKB及mTOR的磷酸化使MPS受阻/抑制（Deldicque，2013）；另一方面，p-eIF2α抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄及翻譯，從而減緩蛋白折疊負(fù)荷（Deldicque et al.，2011；Timmer et al.，2018），即機(jī)體NPMB趨于MPB，表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量與力量的顯著下降、萎縮因子MuRF1和MAFbx表達(dá)明顯上調(diào)（Chalil et al.，2015）。機(jī)體UPRER能力相對(duì)有限，一定程度上取決于激活程度，但適宜的UPRER仍可發(fā)揮以下作用：1）提高ER折疊蛋白能力；2）降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的通透性及調(diào)控蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)速率；3）通過(guò)抑制PI3K/PKB/mTOR通路削弱MPS，減緩蛋白質(zhì)折疊負(fù)荷和減弱蛋白質(zhì)翻譯，從而重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)（Carrara et al.，2015；Chalil et al.，2015；Deldicque et al.，2011）。然而過(guò)度激活的UPRER則可能加劇衰老發(fā)展，一方面，過(guò)度激活的UPRER將介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；另一方面，其抑制PI3K/PKB通路及哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）等因子的表達(dá)，從而參與衰老過(guò)程中骨骼肌合成代謝抵抗?fàn)顟B(tài)，影響機(jī)體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，使NPMB趨于MPB，進(jìn)而影響骨骼肌的質(zhì)量與力量（Deldicque，2013；Song et al.，2016）。因此推測(cè)，過(guò)度激活的UPRER可能加劇衰老性肌萎縮的發(fā)生發(fā)展。

綜上，衰老性肌萎縮可觸發(fā)ERS，接著激活UPRER，然而UPRER的激活一定程度上可能取決于衰老性肌萎縮的程度。就短期/小負(fù)荷的骨骼肌ERS而言，UPRER可直接發(fā)揮作用，并恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)。就長(zhǎng)期/大負(fù)荷的骨骼肌ERS而言，一方面，衰老骨骼肌的UPRER削弱ERS的能力相對(duì)有限；另一方面，持續(xù)的/大負(fù)荷ERS使UPRER過(guò)度激活，進(jìn)而介導(dǎo)JNK/IRE1α或NF-κB通路等凋亡途徑，致使NPMB趨向MPB，即萎縮因子MuRF1和MAFbx表達(dá)上調(diào)，加劇骨骼肌質(zhì)量與力量的丟失。提示，UPRER在調(diào)控衰老性肌萎縮中可能發(fā)揮雙重作用——適宜的UPRER調(diào)節(jié)衰老性肌萎縮發(fā)揮積極效益，而不適宜/過(guò)度激活的UPRER反而可能加劇衰老性肌萎縮的發(fā)生發(fā)展。此外，需指出的是，適宜的UPRER同樣在細(xì)胞生存、自我更新及增值分化等方面發(fā)揮著重要作用（Mollereau et al.，2014）。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響

研究表明，規(guī)律運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)可降低機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥，逆轉(zhuǎn)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙（Deldicque，2013；Barreiro et al.，2019；Passos et al.，2015）。據(jù)報(bào)道，ERS、骨骼肌的舒張/收縮可直接或間接激活UPRER，UPRER通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊能力以及將“折疊負(fù)荷”趨于平衡，最終使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)（Wu et al.，2011）。但也有研究表明，UPRER并不能在所有骨骼肌中均被激活，即在腓腸肌、股外側(cè)肌及股直肌等軀干部肌肉中均被激活，而如豎脊肌、背闊肌、跖肌及比目魚肌等肌肉中并未被激活（金海秀 等，2016；Tamura et al.，2017；Wu et al.，2011）。提示，就不同類型的骨骼肌而言，即使類型相似或相同的運(yùn)動(dòng)，也可能有選擇性地激活UPRER。目前普遍認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響是機(jī)體對(duì)外界刺激作出的適應(yīng)性應(yīng)答。但是，運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響不僅與運(yùn)動(dòng)類型（急性運(yùn)動(dòng)包括一次耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)及同期訓(xùn)練等）、運(yùn)動(dòng)方案和動(dòng)物模型有關(guān)，亦與運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、肌肉類型、大鼠/小鼠健康狀況及個(gè)體差異有關(guān)（金海秀 等，2016；Estebanez et al.，2019；Smiles et al.，2016；Wu et al.，2011）?，F(xiàn)有研究集中探討了運(yùn)動(dòng)與UPRER的關(guān)系，但未區(qū)分急性運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的異同，本文將從以上兩個(gè)角度闡釋其與UPRER的影響（表1）。

表1 運(yùn)動(dòng)與UPRERTable 1 Exercise and UPRER

3.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響

通常認(rèn)為，急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的UPRER隨衰老的持續(xù)而逐漸減弱。但也有一些研究認(rèn)為，急性抗阻運(yùn)動(dòng)和急性耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老骨骼肌UPRER的影響可能略有差異，這可能是衰老骨骼肌或老年人進(jìn)行不同運(yùn)動(dòng)后的反應(yīng)受損所致。就急性耐力運(yùn)動(dòng)而言，Kim等（2011）對(duì)8名馬拉松運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行的一次200 km跑的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后3 h股外側(cè)肌BiP和Xbp1表達(dá)顯著性增加，表明極限的耐力運(yùn)動(dòng)可激活UPRER。一項(xiàng)以8周齡雄性SD大鼠為研究對(duì)象，探討一次大負(fù)荷耐力運(yùn)動(dòng)（16 m/min；90 min）對(duì)不同時(shí)相（0 h、12 h、48 h、72 h）大鼠比目魚肌UPRER的影響的研究表明，運(yùn)動(dòng)后各時(shí)相組大鼠較對(duì)照組比目魚肌GRP78/BiP、p-PERK、p-elf2α、ATF4表達(dá)總體呈升高趨勢(shì)，在運(yùn)動(dòng)后0 h、12 h或24 h持續(xù)在較高值，之后逐漸回落（丁海麗，2017；丁海麗 等，2017；孫竹昕，2018）。提示，急性運(yùn)動(dòng)能激活UPRER，且相關(guān)蛋白表達(dá)可能凸顯“時(shí)相性”的特點(diǎn)。

除急性耐力運(yùn)動(dòng)之外，也有研究報(bào)道了急性抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響。Ogborn等（2014）對(duì)18名未經(jīng)訓(xùn)練的年輕人（untrained younger，Y）和老年人（older，O）進(jìn)行急性抗阻運(yùn)動(dòng)，再觀察其對(duì)不同時(shí)相（3 h、24 h和48 h）UPRER的影響，與對(duì)照組相比，兩組GRP78、IRE-1α和PERK表達(dá)總體均呈升高趨勢(shì)，其中，GRP78和PERK在48 h持續(xù)在最高值，IRE-1α在24 h/48 h持續(xù)在最高值，但上述指標(biāo)的mRNA并未改變，此外，O組上述蛋白較Y組均顯著性增加。同樣是急性抗阻運(yùn)動(dòng)，Hart等（2019）對(duì)24位受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)后觀察從基線到18 h UPRER的影響，基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）結(jié)果顯示，急性運(yùn)動(dòng)后年輕人和老年人之間UPRER相關(guān)蛋白PERK和ATF3 mRNA并未有差異，其中年輕人較老年人的UPRER協(xié)同效應(yīng)更強(qiáng)，但老年人上述蛋白的水平逐漸下降。提示，急性運(yùn)動(dòng)激活UPRER可能與年齡有關(guān)。而Estébanez等（2019）的研究則呈現(xiàn)不一致的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，與年輕人相比，老年人p-IRE、CHOP和Xbp1等表達(dá)并未改變。以上研究表明，不同人群的骨骼肌基線UPRER相關(guān)蛋白的表達(dá)尚存爭(zhēng)議。研究一般認(rèn)為，UPRER活化的峰值通常在運(yùn)動(dòng)后48 h（Hentila et al.，2018）；考慮到Hart等（2019）的研究對(duì)象有一定局限性，且僅觀察運(yùn)動(dòng)后0～18 h UPRER相關(guān)指標(biāo)變化，未觀察24～48 h后的變化，這可能是導(dǎo)致兩者不一致的另一客觀因素。綜上，推測(cè)急性運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌UPRER的影響可能凸顯“時(shí)相性”的特征，即在運(yùn)動(dòng)后0～3 h作用并不明顯、12～48 h作用逐漸顯著、48 h后逐漸回落（丁海麗，2017；丁海麗 等，2017；孫竹昕，2018），其中尤以抗阻運(yùn)動(dòng)最明顯。

3.2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響

除上述急性耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)與UPRER的研究外，也有研究探討了長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER的影響。Pereira等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)8周上坡和下坡跑后，與上坡跑相比，下坡跑小鼠的趾長(zhǎng)伸肌BiP、ATF6、p-IRE1α和p-PERK等表達(dá)均顯著升高，表明8周下坡跑干預(yù)可激活UPRER，且上調(diào)UPRER相關(guān)蛋白表達(dá)和優(yōu)化UPRER水平。除長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)外，Kim等（2014）對(duì)大鼠進(jìn)行了5周不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，與低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（20 m/min）相比，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（34 m/min）大鼠骨骼肌BiP表達(dá)明顯升高。提示，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更能激活UPRER。

耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)是現(xiàn)有研究UPRER機(jī)制的經(jīng)典模型，在采用上述模型研究骨骼肌UPRER的進(jìn)程中，有一些研究提示，UPRER的激活可能與線粒體生物發(fā)生標(biāo)記物PGC-1α表達(dá)水平有關(guān)（Smiles et al.，2016）。同時(shí)，Kim 等（2014）的研究亦發(fā)現(xiàn)，與低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)相比，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)促進(jìn)大鼠骨骼肌PGC-1α的表達(dá)，同時(shí)骨骼肌ERS和凋亡信號(hào)相對(duì)減少。提示，UPRER的激活可能與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度有關(guān)，且相對(duì)較高的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不僅能夠促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，還能同時(shí)下調(diào)機(jī)體ERS狀態(tài)/水平，延緩骨骼肌細(xì)胞的應(yīng)激水平。此外，PGC-1α可與ATF6α相互作用后協(xié)同調(diào)控UPRER中的BiP，前者會(huì)易位線粒體外膜表面或靶向入核，后者則裂解為ATF6f移位細(xì)胞核或核膜。需要指出的是，上述研究關(guān)于UPRER相關(guān)蛋白的表達(dá)與急性/短期運(yùn)動(dòng)后的預(yù)期結(jié)果看似相反，而就不同類型的運(yùn)動(dòng)而言，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)看似更能激活UPRER，但UPRER的3個(gè)信號(hào)軸存有不同的激活與失活時(shí)間，因此，UPRER相關(guān)蛋白表達(dá)的結(jié)果可能上升、下降或不變（Tampakakis et al.，2016）?；诖?，急性運(yùn)動(dòng)對(duì)UPRER相關(guān)蛋白表達(dá)的影響在一定程度上可能無(wú)法真實(shí)反映其對(duì)肌肉組織的特異性或敏感性，需與其他指標(biāo)綜合評(píng)定。

除長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)外，長(zhǎng)期抗阻運(yùn)動(dòng)亦能影響UPRER相關(guān)蛋白的表達(dá)。Hentil?等（2018）以未經(jīng)訓(xùn)練的老年人和年輕人為研究對(duì)象，通過(guò)進(jìn)行21周抗阻運(yùn)動(dòng)觀察其骨骼肌UPRER的水平，結(jié)果顯示，年輕人的UPRER水平較老年人明顯升高。同樣是長(zhǎng)期抗阻運(yùn)動(dòng)，Estébanez等（2019）對(duì)40名健康老年受試者（21男，19女）進(jìn)行為期8周的抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，運(yùn)動(dòng)后兩組p-PREK、p-IRE1、ATF4和Xbp1表達(dá)均顯著上升，但BiP和ATF6卻并未改變。Deldicque（2013）和Pinto等（2016）在6周耐力運(yùn)動(dòng)和8周自愿跑的研究中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。以上研究表明，耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)均可能激活PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號(hào)軸，其中尤以年輕人更為顯著。但運(yùn)動(dòng)與ATF6信號(hào)軸或ATF6水平的相互關(guān)系尚不清楚。此外，需指出的是，由于應(yīng)激源不同，UPRER中的3條信號(hào)軸可能存有不同的激活與失活時(shí)間（Tampakakis et al.，2016），這可能是急性抗阻運(yùn)動(dòng)后24～48 h老年人骨骼肌BiP和ATF6mRNA表達(dá)顯著性升高（Ogborn et al.，2014），而長(zhǎng)期耐力或抗阻運(yùn)動(dòng)后上述水平未改變的原因（Mariana et al.，2015）。除對(duì)長(zhǎng)期耐力/抗阻運(yùn)動(dòng)進(jìn)行橫向研究外，亦有學(xué)者進(jìn)行了縱向研究。Hentil?等（2018）在對(duì)20名未經(jīng)訓(xùn)練的年輕男性和老年男性分別進(jìn)行急性和21周抗阻運(yùn)動(dòng)的橫向和縱向比較干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，急性抗阻運(yùn)動(dòng)后0 h兩組UPRER蛋白表達(dá)未改變，48 h上調(diào)，但21周抗阻運(yùn)動(dòng)后兩組均顯著上升，且兩組間未見(jiàn)差異。這在一定程度上表明了長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)激活UPRER的潛力，且該現(xiàn)象可能與年齡無(wú)關(guān)（Pereira et al.，2015）。

綜上，運(yùn)動(dòng)可激活或優(yōu)化UPRER，并改善衰老骨骼肌PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而削弱機(jī)體ERS。但ATF6信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)尚存爭(zhēng)議，仍有待后續(xù)厘清。需指出的是，并非所有運(yùn)動(dòng)均能激活UPRER，其機(jī)制較為復(fù)雜，不僅與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、方式及類型密切相關(guān)，還可能與相鄰細(xì)胞之間的信息交流及功能與狀態(tài)、研究對(duì)象的種類、大小及個(gè)體差異有關(guān)（金海秀等，2016；Estebanez et al.，2019；Smiles et al.，2016；Wu et al.，2011）。此外，還可能有其他通路參與了優(yōu)化UPRER削弱ERS，相關(guān)機(jī)制待后續(xù)厘清。

4 小結(jié)與展望

發(fā)生衰老性肌萎縮時(shí)，機(jī)體IRS1底物磷酸化的水平下降，進(jìn)而抑制PI3K/PKB/mTOR通路的相關(guān)蛋白表達(dá)，致使UPRER受損或其相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯下降，引起萎縮因子MuRF1和MAFbx表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而加劇萎縮的發(fā)生和發(fā)展。適宜的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可激活或優(yōu)化UPRER，改善衰老性肌萎縮，并改善衰老骨骼肌PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而削弱機(jī)體ERS。運(yùn)動(dòng)改善衰老性肌萎縮的問(wèn)題一直是研究熱點(diǎn)，且此方向研究方興未艾，因此，探尋新機(jī)制將有助于揭示運(yùn)動(dòng)、衰老性肌萎縮與UPRER的分子機(jī)制。未來(lái)建議從以下幾方面開(kāi)展相關(guān)研究：1）從UPRER角度探尋何種運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度最為有效，以期為衰老性肌萎縮的防治提供新的依據(jù)；2）進(jìn)一步厘清運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控UPRER改善衰老性肌萎縮的具體分子機(jī)制；3）運(yùn)動(dòng)是否可經(jīng)UPRER改善衰老骨骼肌細(xì)胞的胰島素抵抗水平，從而改善衰老性肌萎縮；4）探究運(yùn)動(dòng)經(jīng)miRNA調(diào)控衰老性肌萎縮UPRER的可能機(jī)制，以期為相關(guān)靶點(diǎn)在臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供重要的參考依據(jù)。