小柴胡湯加減治療反流性食管炎的Meta分析

阮琪　陳顏

【摘要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)方小柴胡湯加減治療反流性食管炎的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，篩選出小柴胡湯與常規(guī)西藥對(duì)比治療反流性食管炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年7月。由兩位研究員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、信息提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入7個(gè)RCT，包括910例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥相比，小柴胡湯能顯著提高治療有效率，明顯改善臨床癥狀如反酸、燒心、胸痛、反食、噯氣、胃脘痞脹等，且不良反應(yīng)較少。結(jié)論：小柴胡湯加減治療反流性食管炎不僅有明確的臨床療效，還有較高的安全性，值得在臨床中進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】小柴胡湯;反流性食管炎;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R571 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2021）23-0065-06

Xiaochaihu Decoction for Reflux Esophagitis：A Meta-analysis

RUAN Qi¹CHEN Yan^2*

1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002，China;

2.First Affiliated? Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of modified Xiaochaihu Decoction in treating reflux esophagitis.Methods The Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， Chinese Journal Service Platform （VIP）， Chinese Journal Full text Database （CNKI），Wanfang Database and PubMed were searched by computer， and the randomized controlled trials of Xiaochaihu Decoction and conventional western medicine in the treatment of reflux esophagitis were screened out. The search time was from July 2020. Two researchers independently completed literature screening， information extraction and bias risk assessment，and conducted meta-analysis Meta RevMan5.4 software.Results Seven RCTs were included， including 910 patients. Meta-analysis showed that compared with conventional western medicine， Xiaochaihu Decoction can significantly improve the effective rate of treatment . It can obviously improve clinical symptoms such as acid regurgitation， heartburn and chest pain， belching， distention of the stomach.Conclusion Xiaochaihu Decoction is effective in treating reflux esophagitis， and can improve clinical symptoms with high safety.

Key words：Xiaochaihu Decoction; Reflux Esophagitis; Meta-analysis; Randomized Controlled Trial

反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）是消化系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，因胃與十二指腸的內(nèi)容物反流入食管，引起食管黏膜組織的損害，屬于胃食管反流病的一種。其發(fā)病與一過(guò)性食管下段括約肌松弛、食管清除功能下降、反流物攻擊、內(nèi)臟高敏感等多種因素有關(guān)^[1]。近來(lái)有研究^[2]表明本病始于細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷而非腐蝕性化學(xué)損傷，而男性RE與吸煙、飲酒及血清甘油三酯水平密切相關(guān)^[3]。目前全球各年齡階段流行率在逐年增長(zhǎng)，且75～79歲達(dá)到患病率的高峰^[4]，中國(guó)發(fā)病率處于5%～10%^[5]。西醫(yī)以藥物、外科及改變生活方式等治療為主，常用藥物包括胃酸抑制劑、促胃動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑。小柴胡湯為仲景經(jīng)方，多應(yīng)用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各類(lèi)疾病。本方對(duì)反流性食管炎的研究多為臨床觀(guān)察，尚且缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)的發(fā)布，近年不斷有新的臨床文獻(xiàn)發(fā)表，對(duì)此本研究將小柴胡湯治療反流性食管炎的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 應(yīng)用小柴胡湯加減治療反流性食管炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT），至少提到隨機(jī)。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床確診為反流性食管炎的患者，不限年齡、性別、種族。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用小柴胡湯或其加減方，對(duì)照組使用常規(guī)西藥治療。

1.1.4 療效判定指標(biāo) 如復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、有效率、癥狀積分等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT;②試驗(yàn)組小柴胡湯聯(lián)用西藥;③試驗(yàn)組合用除中藥外的其他療法，如敷貼、針灸等;④重復(fù)發(fā)表或與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn);⑤未能獲取所需數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，中文檢索詞包括：“反流性食管炎”“胃食管反流病”“食道炎”“小柴胡湯”“小柴胡湯加減”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)對(duì)照”等;英文檢索詞包括：“Esophagitis，Peptic”“Peptic Esophagitis”“Reflux Esophagitis”“shosaiko-to”“xiaochaihutang”“TJ9”“randomized controlled trial”“placebo”等。檢索時(shí)間限定為建庫(kù)開(kāi)始到2020年7月。

1.4 文獻(xiàn)篩選和信息提取 文獻(xiàn)的篩選、信息的提取由兩位研究員獨(dú)立完成后交叉核對(duì)，如遇分歧，則由雙方討論決定。提取信息包括：①第一作者姓名、發(fā)表年份;②兩組治療例數(shù);③試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施;④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需要素;⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由兩位研究員分別按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚評(píng)估，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類(lèi)變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度 （RR），連續(xù)性變量選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者皆為95%可信區(qū)間（95% CI）。若納入研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性（I²<50%且P≥0.1）則采用固定效應(yīng)模型;若研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I²≥50%或P<0.1），嘗試敏感性分析查找異質(zhì)性來(lái)源，即逐篇?jiǎng)h除文獻(xiàn)，觀(guān)察刪除前后異質(zhì)性變化。去除異質(zhì)性可能來(lái)源后選用固定效應(yīng)模型，反之為隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)共116篇，經(jīng)過(guò)初篩、復(fù)篩、終篩最后納入7篇文獻(xiàn)^[6-12]，包括910例患者。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入研究的基本特征和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果 納入的7篇研究基本特征見(jiàn)表1，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療有效率的Meta分析比較 納入的3篇文獻(xiàn)研究^[9，11-12]，包括228名患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：小柴胡湯加減治療對(duì)比常規(guī)西藥能顯著提高治療有效率[RR=1.39，95%CI（1.19，1.63），P<0.05]（如圖2所示）。

2.4 兩組臨床癥狀評(píng)分的Meta分析比較 研究報(bào)道了RE的臨床癥狀，其中包括反酸（4篇）^[6-8，10]，燒心（4篇）^{[6-8，10]}，胸痛（3篇）^{[6，7，8]}，反食（2篇）^[7，8]，噯氣（2篇）^[6，10]，胃脘痞脹（2篇）^[6，10]，除胃脘痞脹[χ²=2.19，P>0.1，I²=54%]使用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余皆用固定效應(yīng)模型。在對(duì)燒心癥狀進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)去掉譚小菊^[8]的研究后，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性[χ²=2.66，P>0.1，I²=25%];胸痛癥狀在去掉高平^[6]的研究后，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性[χ²=0，P>0.1，I²=0%]。各研究結(jié)果依次顯示為：[SMD=-1.61，95%CI（-1.78，-1.44）]、[SMD=-1.37，95%CI（-1.55，-1.19）]、[SMD=-0.60，95%CI（-0.97，-0.24）]、[SMD=-0.82，95%CI（-1.19，-0.45）]、[SMD=-1.58，95%CI（-1.77，-1.39）]及[SMD=-1.98，95%CI（-2.46，-1.50）]，且全部P<0.05即差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明小柴胡湯組對(duì)比常規(guī)西藥組更能緩解反酸、燒心、胸痛、噯氣等臨床癥狀，療效顯著。如圖3所示。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生的Meta分析 比較 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況^[6-8]，總共622例患者，包括食管潰瘍、食管出血、食管狹窄。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：小柴胡湯組發(fā)生不良反應(yīng)的情況較常規(guī)西藥組少，更具有安全性 [RR=0.14，95%CI（0.07，0.27），P>0.05]，如圖4所示。

2.6 復(fù)發(fā)率 納入的研究中僅一篇提及治療后的復(fù)發(fā)率^[9]，小柴胡湯組50例患者半年后6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.6%，常規(guī)西藥組50例患者半年后14例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為48.3%。

2.7 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 因單個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)較少，故未對(duì)本次研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

3 討論

反流性食管炎是一種內(nèi)鏡下觀(guān)察到食管發(fā)生炎性改變的胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD），在亞洲國(guó)家以癥狀為基礎(chǔ)的GERD和內(nèi)鏡下反流性食管炎的患病率逐漸增加^[13]。本病并發(fā)癥多見(jiàn)于出血，一般出血量不多，可見(jiàn)于糞便潛血陽(yáng)性和缺鐵性貧血，較深潰瘍能導(dǎo)致出血量增多;嚴(yán)重食管炎和Barret食管潰瘍能引起食管穿孔;食管炎引起食管纖維化，可致食管狹窄;Barret食管，是由長(zhǎng)期慢性胃食管反流病引起，屬于食管腺癌的主要癌前病變^[14]。質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibito，PPI）是治療RE的首選藥物，不僅起效快緩解癥狀迅速，而且耐受性好運(yùn)用較普遍。但有研究表示根據(jù)洛杉磯分類(lèi)，丙級(jí)和丁級(jí)反流性食管炎的內(nèi)鏡下PPI（主要是標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI）治療治愈率分別降至約70%和60%，標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI無(wú)法治愈的嚴(yán)重反流性食管炎的患病率正在上升^[15]。根據(jù)其癥狀、體征，中醫(yī)將反流性食管炎歸屬于“吐酸”“反胃”“嘔吐”“嘈雜”“噎膈”“胸痹”等范疇。臨證當(dāng)詳辨虛實(shí)寒熱，臟腑論治多與肝膽疏泄、脾胃納運(yùn)失職有關(guān)。眾多醫(yī)家運(yùn)用旋覆代赭湯、半夏瀉心湯、四逆散、小柴胡湯、小陷胸湯、柴胡舒肝散等經(jīng)方治療本病，收效頗顯，但使用頻率較高的小柴胡湯始終缺少相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)等文獻(xiàn)發(fā)表。本次研究將小柴胡湯與常規(guī)西藥做一對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在提高療效、改善癥狀、且不良反應(yīng)少等方面，中藥較西藥有明顯優(yōu)勢(shì)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且質(zhì)量較低。①關(guān)于分配隱藏、盲法等信息的描述極少，隨機(jī)雖有提到但具體方案并未詳述，這可能引起偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在較高風(fēng)險(xiǎn);②燒心、胸痛的癥狀積分在進(jìn)行Meta 分析過(guò)程中，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)：燒心癥狀中譚小菊的研究與其他3項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大，胸痛癥狀中高平的研究與其他2項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來(lái)源，考慮各研究的試驗(yàn)組根據(jù)患者的癥狀對(duì)藥物進(jìn)行加減，這可能引起干預(yù)措施的療效偏差，此外服藥方法（每日兩次、每日3次），療程（3個(gè)月、11 d、8周）等也可能是異質(zhì)性來(lái)源;③對(duì)隨訪(fǎng)、復(fù)發(fā)等情況缺少記錄，有的研究未寫(xiě)明治療療程;④納入的研究數(shù)較少，結(jié)果存在不穩(wěn)定性，故未對(duì)胃脘痞脹癥狀實(shí)施敏感性分析。由上述總結(jié)：小柴胡湯加減治療RE的臨床療效較好，但受文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的局限，得出的結(jié)果僅能作為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療反流性食管炎的參考，肯定的結(jié)論需要未來(lái)多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)做進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2021-04-08 編輯：陶希睿）