益氣活血方治療惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性驗(yàn)案舉隅

王景慧　楊德塑　李俊影　姜毅

【摘要】心臟毒性是惡性腫瘤綜合治療中出現(xiàn)的最為嚴(yán)重的毒副作用，不僅影響腫瘤的治療而且對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅。中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療相關(guān)性毒副作用的治療中具有可辨證加減化裁、因人制宜等優(yōu)勢(shì)。文章總結(jié)姜毅教授治療惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性的臨證經(jīng)驗(yàn)。姜毅教授在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中觀察到腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟毒性以氣虛血瘀證為常見，臨床治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為法，以自擬益氣活血方加減治療，臨床療效顯著。

【關(guān)鍵詞】益氣活血方;惡性腫瘤綜合治療;心臟毒性

【中圖分類號(hào)】R249.2/.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2021）23-0075-03

在惡性腫瘤的治療中，化療、分子靶向治療有著至關(guān)重要的地位。蒽環(huán)類藥物因具有抗腫瘤活性強(qiáng)、抗瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用廣泛^[1]。近年來(lái)，隨著分子靶向藥物的發(fā)展，因其具有作用精準(zhǔn)、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，也倍受臨床腫瘤醫(yī)生的青睞^[2]。腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟毒性隨著腫瘤的治療而產(chǎn)生，心臟毒性是惡性腫瘤綜合治療中出現(xiàn)的最為嚴(yán)重的毒副作用，基本上呈進(jìn)展性和不可逆性^[3]，抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心臟毒性涉及多種機(jī)制，其中最重要的是活性氧的作用，還包括抑制TOP2β、影響鈣穩(wěn)態(tài)、誘發(fā)線粒體功能障礙、破壞肌節(jié)功能等^[4]。心悸、胸悶、呼吸困難、心電圖及心肌酶譜異常、射血分?jǐn)?shù)下降是心臟毒性的主要臨床表現(xiàn)，甚至發(fā)展為致命性的心力衰竭^[5]。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無(wú)“腫瘤綜合治療相關(guān)性心臟毒性”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)學(xué)中“心悸”“胸痹”“心水”等范疇。

姜毅主任從事中西醫(yī)腫瘤內(nèi)科的臨床、科研及教學(xué)工作30余年，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中觀察到腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟毒性以氣虛血瘀證為多見，其運(yùn)用總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)而成的益氣活血方^[6]：太子參、炙黃芪、麥冬、紅景天、三七、瓜蔞、桑椹、炙遠(yuǎn)志、炙甘草等，治療相關(guān)性心臟毒性療效確切?，F(xiàn)將姜毅主任運(yùn)用益氣活血方治療惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性的臨床思路淺析如下。

1 病因病機(jī)

惡性腫瘤綜合治療導(dǎo)致的心臟毒性臨床癥狀大多表現(xiàn)為心慌、胸悶甚至胸痛，根據(jù)其臨床表現(xiàn)一般將其歸屬于中醫(yī)“心悸”“胸痹”病的范疇。姜毅主任認(rèn)為腫瘤患者心臟毒性發(fā)生的病因主要以體虛勞倦及藥食不當(dāng)兩方面為主，體虛為內(nèi)因，藥物毒邪為外因?！秲?nèi)經(jīng)》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，惡性腫瘤的病人平素身體較為虛弱，久病傷正，心之氣陰因此耗傷;化療、靶向治療時(shí)藥物毒邪進(jìn)一步耗傷心氣，損傷心陽(yáng);加之綜合治療時(shí)后天之本脾胃的功能也會(huì)受到一定的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致氣血生化乏源，氣血陰陽(yáng)俱虛，機(jī)體全身臟腑功能紊亂，心之功能失調(diào)，故出現(xiàn)心悸、胸悶甚則胸痛。

腫瘤患者機(jī)體正氣本不足，加之疾病晚期已經(jīng)過(guò)一系列抗腫瘤綜合治療，氣血陰陽(yáng)均有一定程度的耗傷，此時(shí)藥物毒邪可乘虛侵入機(jī)體，邪盛耗傷正氣，使人體正氣更加虧虛。心主血脈，心氣虧虛，氣之推動(dòng)及溫煦作用失司，不能促進(jìn)血液在脈道中順利運(yùn)行，血液瘀積，日久而成瘀。心主血功能受阻，心失血液濡養(yǎng)，故出現(xiàn)心悸、胸悶;心臟的脈絡(luò)瘀阻不暢，不通則痛，故有些患者可能出現(xiàn)胸痛。其病機(jī)為氣陰兩虛，心脈瘀阻;病位在心，病性為本虛標(biāo)實(shí)。

蘇毅馨等^[5]研究顯示阿霉素降低心肌細(xì)胞 SOD 和 GPx 的活性較為顯著，以至于心肌細(xì)胞功能障礙無(wú)法清除自由基，氧化與抗氧化失去平衡而處于氧化應(yīng)激狀態(tài)使心肌細(xì)胞氧化損傷最終出現(xiàn)心悸、胸悶、乏力、氣短懶言等與中醫(yī)學(xué)中與“氣虛”鼓動(dòng)無(wú)力、心失濡養(yǎng)相似的表現(xiàn)。由于心肌細(xì)胞缺血、缺氧，心臟發(fā)生短暫性痙攣，故部分患者出現(xiàn)心前區(qū)短暫陣發(fā)性刺痛，脈結(jié)代等癥狀，與中醫(yī)學(xué)中“血瘀證”的表現(xiàn)相似。姜毅教授認(rèn)為心臟毒性臨床表現(xiàn)初期以氣虛為主，之后在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)血瘀，表現(xiàn)出本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之征。故氣虛血瘀證為阿霉素心臟毒性主要證型。隨著病情的發(fā)展，可演變?yōu)闅怅巸商?、氣血兩虛、水飲凌心、心?yáng)不振、陰陽(yáng)俱虛等多種證型，形成血瘀、痰濕、水飲等多種病理產(chǎn)物共同致病。從而出現(xiàn)惡性腫瘤綜合治療的不同證型的各種癥狀、體征。

2 治療方法

“藏象學(xué)說(shuō)”言心主血脈，即心氣是推動(dòng)和調(diào)控機(jī)體的血液在脈管中正常運(yùn)行、維持心臟的正常搏動(dòng)和脈管的收縮和舒張以及脈道通暢滑利的重要物質(zhì)。脾胃運(yùn)化生成的水谷精微，經(jīng)心陽(yáng)的“化赤”作用而形成血液，供給人體各個(gè)組織器官，從而維持機(jī)體的正常運(yùn)行。心氣充足是心的生理機(jī)能能夠正常運(yùn)行的重要物質(zhì)，故益氣活血方中以黃芪、太子參等大補(bǔ)元?dú)庵窞榫?方中麥門冬歸心經(jīng)，有滋養(yǎng)心陰之功效;桑葚歸心肝腎經(jīng)，具滋陰補(bǔ)血之功;太子參雖補(bǔ)氣之力不如人參，但養(yǎng)陰之功甚于人參，與麥冬、桑葚合用增強(qiáng)滋養(yǎng)心陰之功;因心氣中含有心陰和心陽(yáng)兩部分，上述三藥滋養(yǎng)心陰，因陰陽(yáng)互生，故陰生還可助陽(yáng)長(zhǎng)。紅景天有益氣健脾、活血通脈之功，三七具有行散之力，可活血化瘀通絡(luò);心氣虧虛則影響血液在脈道中順利運(yùn)行，日久成瘀，瘀血不僅堵塞脈道，而且阻礙新血的生成，故以紅景天、三七，祛瘀生新通絡(luò)。瓜蔞可清熱滌痰，兼能利氣開郁導(dǎo)痰濁下行，為臨床治療胸痹之要藥。炙遠(yuǎn)志苦辛性溫，歸心經(jīng)，性善宣泄通達(dá)，能開心氣而寧心安神;炙甘草歸心經(jīng)既可補(bǔ)益心氣，治療心動(dòng)悸、脈結(jié)代，又可調(diào)和諸藥。益氣活血方由生脈散加減化裁而來(lái)，除加強(qiáng)生脈散益氣養(yǎng)陰生津的作用外，還具有活血化瘀通絡(luò)的作用。組方緊扣氣陰兩虛、心脈瘀阻的病機(jī)，方中藥物益心氣養(yǎng)心陰，祛瘀不傷正，瘀血去則新血生，瘀去則絡(luò)通。

姜毅教授在應(yīng)用該方時(shí)較為靈活，伴隨不同癥狀時(shí)，則隨癥加減用藥。因心主神，心血虛則無(wú)以養(yǎng)神，神不能內(nèi)守則見心悸失眠，故患者常伴睡眠欠佳，可加炒酸棗仁等養(yǎng)心安神之品;思慮傷脾，腫瘤患者或多或少都存在心理負(fù)擔(dān)，中醫(yī)言“思出于心，而脾應(yīng)之”，說(shuō)明思不僅傷脾且可影響心神，耗傷心血，故?？膳湮檠a(bǔ)益心脾，養(yǎng)血安神之品，如茯神、茯苓、白術(shù)、龍眼肉等。本虛標(biāo)實(shí)為腫瘤綜合治療相關(guān)性心臟毒性的疾病本質(zhì)，在補(bǔ)氣養(yǎng)血安神的同時(shí)，需配伍活血祛瘀生新之品，而劑量及藥物數(shù)量則視患者自身癥狀表現(xiàn)而定，有的患者氣虛大于血瘀，則加強(qiáng)補(bǔ)氣藥物的使用，血瘀較重者則以活血化瘀為主，可加入紅花、桃仁、水蛭加強(qiáng)活血化瘀之功;在治療的過(guò)程中姜毅教授還時(shí)常喜配伍行氣之品，人體機(jī)能的正常運(yùn)行有賴于氣的舒暢調(diào)達(dá)，肝主疏泄，肝氣失于疏泄，則氣滯，氣滯則可導(dǎo)致血瘀，血瘀日久可成積，積而久之則成瘤;木旺乘脾，脾虛不運(yùn)，生化乏源;氣滯大腸、腑氣不通則便秘、腹脹;氣郁于心，心血不暢，則胸悶、胸痛;《內(nèi)經(jīng)》亦言“五臟元真通暢，人即安和”，因此臨床上注重配伍疏肝行氣之品，如炒柴胡、炒枳殼、厚樸等。

現(xiàn)代藥理研究^[7]表明太子參可通過(guò)作用于促凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3Bax和抑凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2從而發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞作用。大劑量的黃芪苷對(duì)心肌細(xì)胞具有正性肌力的作用，同時(shí)可抑制患者心肌細(xì)胞磷酸二酯酶的活性，從而發(fā)揮強(qiáng)心的作用^[8]。麥冬中的麥冬多糖可抗心肌缺血、麥冬皂苷D抗心肌損傷、麥冬總皂苷具有抗心肌損傷及抗心律失常等作用^[8]。紅景天可通過(guò)增加外周攝鈣能力，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而發(fā)揮改善心肌缺血缺氧，減少心肌細(xì)胞損傷的作用^[10]。三七中的黃酮甙有明顯增加冠狀動(dòng)脈血流量，減慢心率以及減少心肌耗氧量的作用^[11]。遠(yuǎn)志皂苷能夠提高缺血再灌注組織SOD的活性，抑制肌酸磷酸激酶（CPK）和NO的生成，減少氧自由基和NO自由基的形成，降低其生成量，從而起到保護(hù)心肌，減輕缺血再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷的作用^[12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，方中藥物都具有心肌保護(hù)的作用，臨床合用可發(fā)揮相須相使的治療作用。

郭金棟等^[6]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)益氣活血方能明顯提高大鼠血清中SOD、GSH的含量以提高大鼠心肌細(xì)胞對(duì)自由基的清除能力，同時(shí)降低MDA、LDH活性以降低ADM對(duì)心肌細(xì)胞的損害。劉穎等^[13]臨床研究表明益氣活血方可明顯改善化療藥物如阿霉素導(dǎo)致的心肌毒性的臨床癥狀和體征，提高患者心肌細(xì)胞的功能。

3 病案舉隅

周某，女，52歲，診斷：左肺腺癌綜合治療中?；颊咭蜃髠?cè)胸背部疼痛于2020年9月至昆明市第三人民醫(yī)院就診，肺部CT+增強(qiáng)掃描結(jié)果回報(bào)：“左肺下葉背段見大小約0.20 cm×0.18 cm結(jié)節(jié)影，邊緣淺分葉狀，可見短小毛刺征?！?020年9月10日穿刺活檢結(jié)果示：肺腺癌。于2020年9～12月行AP方案（培美曲塞500 mg d1+順鉑50 mg d1）治療5個(gè)療程，并于2020年10月12日開始口服吉非替尼片（1片，每天1次）靶向治療。就診時(shí)癥見：心悸、胸悶，夜間及行走勞累后加重，雙下肢輕度水腫，偶有咳嗽，咯白色粘痰，量少，有時(shí)可見痰中帶有血絲，神疲乏力，盜汗，納少，眠差易醒，精神狀態(tài)差，小便尚可，大便3～4次/天，質(zhì)稀，舌暗紅少苔，脈細(xì)澀?；颊呔駹顟B(tài)較差，患者及家屬擔(dān)心其身體不能承受繼續(xù)化療，故將第六程化療時(shí)間推遲，繼續(xù)服用靶向藥物。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，予益氣活血方加減。藥用：太子參30 g，炙黃芪60 g，麥冬30 g，紅景天20 g，三七15 g，瓜蔞10 g，桑椹30 g，炙遠(yuǎn)志30 g，炒酸棗仁20 g，合歡皮30 g，炒白術(shù)15 g，茯神20 g，砂仁15 g，炒雞內(nèi)金15 g，炙甘草10 g。7劑，水煎內(nèi)服，每天3次。

半月后復(fù)診患者訴：心悸、胸悶癥狀服藥后明顯好轉(zhuǎn)，睡眠、飲食改善，精神狀態(tài)良好。要求住院行第六程化療?；熀罄^予上方7劑，鞏固治療。

按語(yǔ)：患者舌暗紅少苔，脈細(xì)澀，結(jié)合癥狀、體征，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，予益氣活血方加減治療?；颊邽橹欣夏昱?，得知病情后憂思太過(guò)，耗傷心脾，加之確診以來(lái)連續(xù)4月行化療加口服靶向藥物治療，使心脾氣血陰陽(yáng)耗損更加嚴(yán)重，方中重用黃芪、太子參補(bǔ)益心脾之氣;麥冬、桑椹滋補(bǔ)心陰;炙遠(yuǎn)志、炒酸棗仁、茯神、合歡皮解郁養(yǎng)心安神;炒白術(shù)、砂仁、炒雞內(nèi)金補(bǔ)氣健脾;紅景天、三七活血化瘀通脈;瓜蔞行氣化痰、溫陽(yáng)宣痹;甘草養(yǎng)心陰、調(diào)和諸藥，全方共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之效。

4 小結(jié)

惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性是腫瘤治療中發(fā)生的較為嚴(yán)重的毒副作用，一定程度上影響了腫瘤的后續(xù)治療，中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療相關(guān)性毒副作用的治療中具有一定特色及優(yōu)勢(shì)，積極探索有效的中醫(yī)藥預(yù)防及治療惡性腫瘤心臟毒性的手段和方法是臨床實(shí)踐中努力的目標(biāo)和方向，益氣活血方能幫助腫瘤患者更好地完成后續(xù)的抗腫瘤治療及改善其生存生活質(zhì)量，希望其能為今后臨床治療藥物心臟毒性提供思路參考。

參考文獻(xiàn)

[1]郭輔定，賴燕秋.蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2021（3）：299-303，309.

[2]楊鵬.靶向藥物的研究進(jìn)展與開發(fā)前沿[J].藥學(xué)進(jìn)展，2020（9）：641-643.

[3]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（10）：925-934.

[4]史亞榮，程龍獻(xiàn)，吳晶晶.阿霉素心臟毒性機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2021，35（1）：89-92.

[5]蘇毅馨，朱世杰，薛鵬，等.阿霉素心臟毒性的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2020，25（11）：1048-1054.

[6]郭金棟，姜毅，劉穎，等.益氣活血方抗阿霉素心肌毒性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（3）：705-707.

[7]陳婷，黃斌，楊超，等.太子參現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].山東化工，2019，48（16）：69-70.

[8]王翔宇.黃芪現(xiàn)代藥理及其臨床研究進(jìn)展[J].科技風(fēng)，2017，3（160）：182.

[9]范明明，張嘉裕，張湘龍，等.麥冬的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息，2020，37（4）：130-134.

[10]張雪松，李英.紅景天苷現(xiàn)代藥理作用概述[J].中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（3）：262-264.

[11]劉效軍.三七的現(xiàn)代臨床應(yīng)用[J].光明中醫(yī)，2011，26（11）：2355-2356.

[12]張?zhí)照?，榮巍巍，李清，等.遠(yuǎn)志的研究進(jìn)展[J].中草藥，2016，47（13）：2381-2389.

[13]劉穎，姜毅，徐岳.益氣活血方改善蒽環(huán)類化療藥物致慢性心肌損害癥狀的臨床研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016，37（12）：51-52.

（收稿日期：2021-04-22 編輯：陶希睿）