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    N-取代苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺類化合物的合成及抗植物真菌生物活性研究

    2021-10-13 23:06吳志兵牛雪楊晶欣謝德文張承志
    關鍵詞:合成

    吳志兵 牛雪 楊晶欣 謝德文 張承志

    摘 要:吡唑酰胺類化合物是一類具有獨特作用機制的化合物,為了發(fā)現(xiàn)更高活性的吡唑酰胺類化合物,設計并合成了9個結構新穎的N-取代苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺類化合物。采用生長速率法,測試了化合物對5種植物病原真菌:小麥赤霉病菌(Fusarium graminearum)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、茄子黃萎病菌(Verticillium dahliae)、水稻紋枯病菌(Thanatephorus cucumeris)和油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)的抑制活性。初步生物活性表明:在100 μg/mL濃度下,部分目標化合物對測試真菌有一定的抑制作用,其中化合物5d對茄子黃萎病菌和水稻紋枯病菌的抑制率分別為51.5%和65.8%,為進一步結構優(yōu)化提供參考。

    關鍵詞:吡唑酰胺;合成;抗真菌活性

    中圖分類號: TQ450.21

    文獻標志碼:A

    自2009年國際真菌劑抗性行動委員會(fungicide resistance action committee,F(xiàn)RAC)首次將具有抑制琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)的酰胺類化合物命名為琥珀酸脫氫酶抑制劑(succinate dehydrogenase inhibitors, SDHIs)以來,已有23個商品化的殺菌劑面市[1-3]。隨著越來越多的商品化的殺菌劑應用到實際生產(chǎn)中,該類化合物的抗性問題也日漸凸顯出來[4-6]。而如何在原有的結構基礎上,設計出結構新穎且無交互抗性的化合物也成為了當前科研人員所面臨的挑戰(zhàn)。

    通過對商品化的琥珀酸脫氫酶抑制劑的結構分析發(fā)現(xiàn),有10個是吡唑酰胺類化合物。所有吡唑酰胺類化合物中,吡唑環(huán)的“1-位”的取代基均為“甲基”,而在吡唑環(huán)的“3-位”具有“CHF2”或“CF3”取代基的有6個;在“3-位”和“5-位”同時具有2個取代基的有4個;但是沒有一個吡唑酰胺類化合物是僅有“5-位”取代的[7-8]。本課題組基于此分析,在前期的工作中設計合成了系列1-取代-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺類化合物,生物活性測試結果表明該類化合物表現(xiàn)出良好的抗植物病原真菌活性[8-11]。

    為了尋找高效、低毒、廣譜且作用機理獨特新穎的吡唑酰胺類殺菌劑,在課題組前期工作基礎上[8],保留了吡唑環(huán)“1-位”和“5-位”的取代基,而將“酰胺”胺部分的“吡啶基”替換為“取代苯基”,設計并合成了9個N-取代苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺類化合物,對所有目標化合物進行了抗植物真菌的生物活性測定,期望發(fā)現(xiàn)更高活性的吡唑酰胺類化合物,為新農(nóng)藥的創(chuàng)制及衍生工作提供一定的基礎依據(jù)。

    1 實驗部分

    1.1 合成路線

    目標化合物的合成路線如圖1所示。

    1.2 儀器與試劑

    1H NMR、13C NMR和19F NMR數(shù)據(jù)由Bruker Biospin AG-400型核磁共振儀(瑞士Bruker公司,TMS為內(nèi)標,DMSO-d6為溶劑)測定,熔點由X-4型顯微熔點測定儀(鄭州南北儀器設備有限公司,溫度計未校正)測定。所用試劑和溶劑均為市售化學純或分析純,使用前經(jīng)常規(guī)處理,其中四氫呋喃經(jīng)金屬鈉除水處理。

    1.3 供試真菌和對照藥劑

    植物真菌:小麥赤霉病菌(Fusarium graminearum)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、茄子黃萎病菌(Verticillium dahliae)、水稻紋枯病菌(Thanatephorus cucumeris)和油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)購于北京北納創(chuàng)聯(lián)生物技術研究院。

    對照藥劑:萎銹靈(98%原藥,阿拉丁試劑上海有限公司)。

    1.4 中間體的制備[8,12]

    1.4.1 中間體2的合成

    在帶有冷凝管、溫度計的250 mL三口瓶中,依次緩慢加入三氟乙酰乙酸乙酯 (9.2 g, 0.05 mol),原甲酸三乙酯 (23.2 g, 0.10 mol)和醋酸酐 (15.3 g, 0.15 mol),加熱至100 ℃,反應12 h, 薄層色譜法(thin layer chromatography,TLC)檢測反應結束,降至常溫,減壓蒸餾出溶劑及過量的原甲酸三乙酯,剩余物未經(jīng)純化直接溶于100 mL無水乙醇,苯肼 (6.0 g, 0.55 mol)緩慢加入反應液中,加熱回流5 h,TLC檢測反應結束,旋轉蒸發(fā)除去溶劑,加入水,乙酸乙酯萃取,合并有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,抽濾,除去有機溶劑,粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/20)分離純化得中間體2,黃色油狀物,收率 72%。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H, pyrazole H), 7.63~7.54 (m, 5H, benzene H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H, CH2), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3)。

    1.4.2 中間體3的合成

    在帶有冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中,加入中間體2(8.5 g, 0.03 mol),四氫呋喃 (40 mL), H2O (40 mL),攪拌下緩慢加入無水氫氧化鋰(2.86 g, 0.12 mmol), 加熱至70 ℃,反應4 h, TLC檢測反應結束,旋轉蒸發(fā)除去四氫呋喃,反應液冷卻,1 mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應液的pH至4,析出大量固體,過濾,固體用水洗滌,干燥后得中間體3,黃色固體,收率92%,熔點191~192 ℃。1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.38 (s, 1H, COOH), 8.25 (s, 1H, pyrazole H), 7.62~7.53 (m, 5H, benzene H)。

    1.4.3 中間體4的合成

    中間體酰氯4由中間體3在二氯亞砜中回流4 h制得。

    1.5 目標化合物5a—5i的合成[9-11]

    在25 mL的反應瓶中,加入取代苯胺 (1 mmol)和10 mL干燥的四氫呋喃,冰浴下分別緩慢加入80% NaH (1.5 mmol)和中間體4(1 mmol),升溫至室溫,反應10 h,TLC檢測結束反應,旋轉蒸發(fā)除去溶劑,殘留物溶解至乙酸乙酯中,有機相用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/15~1/30) 純化,得到目標化合物5。目標化合物5a—5i的結構及理化數(shù)據(jù)見表1。

    1.6 抑菌活性測試

    采用菌絲生長速率法[8]測定了目標化合物對小麥赤霉病菌(Fusarium graminearum)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、茄子黃萎病菌(Verticillium dahliae)、水稻紋枯病菌(Thanatephorus cucumeris)和油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)的抑制活性,具體實驗方法如下。

    PDA培養(yǎng)基的配制:稱取800 g去皮土豆,煮汁后過濾,加入瓊脂80 g、葡萄糖80 g,混勻溶解后以每瓶90 mL轉移到200 mL錐形瓶中,封口后在120 ℃條件下高壓滅菌30 min,冷卻后備用。

    藥液的配制:稱取待測化合物10 mg溶解到1.0 mL DMSO中,在無菌超凈臺中轉移至含9.0 mL無菌吐溫水的15 mL離心管中,再加到已滅菌的90 mL PDA培養(yǎng)基中混勻,使得藥液最終濃度為100 μg/mL,將培養(yǎng)基平均倒入9個培養(yǎng)皿中冷卻備用,以等量的DMSO吐溫水作為空白對照,以商品藥萎銹靈作為對照藥劑。

    抑菌活性測試:取提前活化好的真菌邊緣打孔制成直徑為4.0 mm的菌餅,用無菌接種針移接到含藥培養(yǎng)基中央,置于28 ℃的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2~6 d。待空白對照組菌落長到6.0 cm左右時,用直尺按十字交叉法測量菌絲直徑。根據(jù)公式計算抑制率,計算公式如下:

    I =(C-T)/(C-0.4)×100%

    式中:I為抑制率;C為空白對照菌絲測量直徑,cm;T為藥物處理組測量直徑,cm。

    2 結果與討論

    2.1 合成

    以三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯為原料,與苯肼閉環(huán)生成1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酸乙酯2,在無水氫氧化鋰的條件下,脫酯,生成1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸3,以二氯亞砜為溶劑和反應試劑制得吡唑甲酰氯4,與不同的取代苯胺反應得到目標化合物5a—5i,產(chǎn)率為55%~79%。其中,吡唑甲酰氯4的制備中,二氯亞砜需重蒸后使用,否則會影響下一步反應的產(chǎn)率;而目標化合物的合成過程中,溶劑為已除水的四氫呋喃,堿是NaH,若溶劑中含水則反應產(chǎn)率會明顯降低。

    2.2 生物活性測試

    采用離體生長速率法,在100 μg/mL的濃度下對目標化合物進行5種植物病原真菌的抑菌活性測試,測試結果如表2所示。

    生物活性測試結果表明:當“酰胺”鍵的胺部分由“取代吡啶基”替換為“取代苯基”后,大部分目標化合物對所測試的5種植物病原真菌的抑制活性明顯下降;但化合物5d對茄子黃萎病菌和水稻紋枯病菌依然保持了一定的抑菌活性,在100 μg/mL的濃度下,對這2種植物病原真菌的活性分別為51.5%和65.8%,均低于對照藥劑萎銹靈(98.7%和88.3%)。結構分析發(fā)現(xiàn),在苯基的鄰位引入“甲硫醚”結構后,化合物5d依然保持了一定的抑制真菌活性。

    3 結果與討論

    以三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯為原料,設計、合成了一系列N-取代苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺類化合物。對目標化合物的抗植物病原真菌測試結果表明:當“酰胺”鍵的胺部分替換為“取代苯基”后,大部分目標化合物對所測試的5種植物病原真菌的抑制活性明顯下降;但在苯基的鄰位引入“甲硫醚”結構后,化合物5d對茄子黃萎病菌和水稻紋枯病菌依然保持了一定的抑菌活性。在100 μg/mL的濃度下,化合物5d對這2種植物病原真菌的活性分別為51.5%和65.8%,均低于對照藥劑萎銹靈(98.7%和88.3%)。該研究為下一步結構優(yōu)化提供了一定基礎。

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    (責任編輯:周曉南)

    Abstract:

    Pyrazole carboxamide is a series of compounds with a unique mechanism of action. In order to discover higher activity compounds, nine novel N-substituted-1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide derivatives were designed and synthesized. Antifungal activity of all the target compounds were tested using the growth rate method against five plant pathogenic fungi: Fusarium graminearum, Fusarium oxysporum, Verticillium dahliae, Thanatephorus cucumeris and Sclerotinia sclerotiorum. Preliminary biological activity results revealed that some target compounds exhibited a certain inhibitory on the tested fungi at a concentration of 100 μg/mL. Among them, the inhibition rates of 5d against Verticillium dahliae and Thanatephorus cucumeris were 51.5% and 65.8%, respectively, which providing some supports for further structural optimization.

    Key words:

    pyrazole carboxamide; synthesis; anti-fungal activity

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