運(yùn)動(dòng)與肌肉因子IL-15代謝調(diào)控作用研究進(jìn)展

賈杰 周楊 于晶晶 張纓

1 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院（北京100084）

2 北京市蘆城體育運(yùn)動(dòng)技術(shù)學(xué)校（北京102612）

3 北京體育大學(xué)中國(guó)運(yùn)動(dòng)與健康學(xué)院（北京100084）

骨骼肌是機(jī)體中重要的運(yùn)動(dòng)器官，同時(shí)還是人體最大的內(nèi)分泌器官。它可通過(guò)離心、向心和等長(zhǎng)等不同形式的收縮，分泌多種肌肉因子和其他多肽類物質(zhì)，這些物質(zhì)被稱為肌肉因子[1]。肌肉因子可以通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等途徑作用于機(jī)體的各個(gè)組織，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝[2]。IL-15 是一種細(xì)胞因子，于2007年正式被納入肌肉因子的范疇[3]。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，血漿中增加的IL-15主要由骨骼肌分泌，它能夠作用于機(jī)體中多個(gè)組織，在調(diào)節(jié)骨骼肌脂肪酸代謝、促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取和增強(qiáng)脂肪組織脂解等方面具有重要作用。

1 IL-15及其受體

IL-15在多種細(xì)胞和組織中廣泛表達(dá)，起初被認(rèn)為是自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的激活劑，在抗腫瘤的炎癥反應(yīng)中起重要作用[4]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，IL-15 可以增加肌細(xì)胞和肌纖維中蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)肌球蛋白重鏈的積累[5]。此外，IL-15 在骨骼肌中高度表達(dá)，它作為肌肉因子主要參與調(diào)控骨骼肌和脂肪組織的物質(zhì)代謝[6-8]。

IL-15 屬于4α螺旋細(xì)胞因子家族[9]。IL-15 受體（interleukin-15 receptor，IL-15R），由三個(gè)亞基構(gòu)成，分別為α、β和γ三種亞基，這三種亞基構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的異源三聚體形式。其中β和γ亞基為IL-15 和IL-2 所共用，故IL-15和IL-2可發(fā)揮相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。IL-15的α亞基基因具有復(fù)雜的生物化學(xué)特征，其編碼可以產(chǎn)生兩種不同的α亞基蛋白。其中一種是IL-15 膜受體α亞基（IL-15Rα），一般認(rèn)為，膜受體IL-15Rα不直接參與IL-15 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其主要功能是與IL-15 結(jié)合，促進(jìn)IL-15進(jìn)一步與β和γ亞基作用，完成IL-15信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一種α亞基為IL-15 可溶性受體α亞基（sIL-15Rα），主要存在于體液中。sIL-15Rα與膜受體IL-15Rα結(jié)構(gòu)相似，可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合IL-15，阻止IL-15與膜受體IL-15Rα結(jié)合，對(duì)IL-15的活性產(chǎn)生抑制作用[10]（圖1）。

圖1 IL-15受體示意圖

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌IL-15 及血液含量的影響

2.1 急性運(yùn)動(dòng)的影響

小鼠進(jìn)行急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌和血漿中IL-15含量均迅速升高[11]。9 名健康男性急性短跑運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌IL-15 表達(dá)[12]。健康的青年男女進(jìn)行急性抗阻運(yùn)動(dòng)以及13名未經(jīng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的男性采用70%最大心率對(duì)應(yīng)的跑速在跑臺(tái)上運(yùn)動(dòng)30 分鐘后，血漿中IL-15蛋白含量顯著增加[13，14]。肥胖受試者在進(jìn)行1 小時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)后，血漿中IL-15 水平也顯著升高[15]。另外，14名運(yùn)動(dòng)員和14 名非運(yùn)動(dòng)員分別進(jìn)行離心和向心兩種大強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)，非運(yùn)動(dòng)員在兩種抗阻運(yùn)動(dòng)后血漿IL-15含量均顯著增加，而運(yùn)動(dòng)員僅在離心收縮后血漿IL-15 含量出現(xiàn)顯著增加[16]。以上表明，無(wú)論是訓(xùn)練者還是未經(jīng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練者，急性運(yùn)動(dòng)（有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻運(yùn)動(dòng)）均可引起骨骼肌和/或血液IL-15 含量的變化，而對(duì)非訓(xùn)練者的作用可能更加顯著。

IL-15在血漿中有兩種存在形式，一種是游離態(tài)的IL-15，另一種是形成IL-15+sIL-15Rα復(fù)合體的結(jié)合態(tài)IL-15。結(jié)合態(tài)IL-15 不能與膜上的IL-15Rα結(jié)合，從而無(wú)法發(fā)揮生物學(xué)活性。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，14 名有運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的年輕受試者，采用75% 1RM 強(qiáng)度進(jìn)行4組舉腿和伸膝運(yùn)動(dòng)后血清中IL-15含量顯著增加，并且sIL-15Rα降低了75%[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中小鼠在進(jìn)行遞增負(fù)荷至力竭的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，血漿中sIL-15Rα水平也顯著降低[18]。以上研究結(jié)果提示，急性運(yùn)動(dòng)能夠提高血漿IL-15含量，同時(shí)降低血sIL-15Rα水平，這樣可導(dǎo)致更多的游離態(tài)IL-15與膜受體結(jié)合，促進(jìn)IL-15生物效應(yīng)的發(fā)揮。

2.2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的影響

有文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖大鼠進(jìn)行為期8 周的跑臺(tái)訓(xùn)練后，比目魚(yú)肌和腓腸肌中IL-15 含量顯著增加，但是血漿中IL-15 的含量并沒(méi)有明顯變化[19]。15 名健康青年男性在12 周的耐力訓(xùn)練后，靜息狀態(tài)下骨骼肌中IL-15 蛋白含量增加了40%，但血漿中IL-15 含量變化不大[20]。健康的青年男女進(jìn)行為期10周的抗阻運(yùn)動(dòng)和健康成年男性進(jìn)行8 周的中等和高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練，并沒(méi)有引起靜息狀態(tài)血漿中IL-15含量顯著性變化[12，13]。這表明長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)增加骨骼肌IL-15含量，實(shí)現(xiàn)IL-15 介導(dǎo)的對(duì)骨骼肌代謝的調(diào)控作用。而IL-15含量變化可能主要受急性運(yùn)動(dòng)的影響，以及其他組織器官對(duì)運(yùn)動(dòng)后血液IL-15 的攝取增加和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的強(qiáng)度、時(shí)間等因素的影響。另外，值得注意的是，在以上研究中所測(cè)量的血漿中的IL-15，既包括游離態(tài)的IL-15，又包括與sIL-15Rα結(jié)合的結(jié)合態(tài)IL-15。研究已證明，經(jīng)常進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的人群血漿中sIL-15Rα的含量顯著低于靜坐少動(dòng)的人群[21]。這提示長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，即使血液總IL-15含量沒(méi)有變化，但sIL-15Rα含量的增加或減少，可直接影響血游離態(tài)IL-15對(duì)其他組織的調(diào)節(jié)作用。

3 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)肌肉因子IL-15的代謝調(diào)控作用

3.1 IL-15與骨骼肌脂肪酸代謝

IL-15能夠提升骨骼肌脂肪酸代謝能力，可能是通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體δ（peroxisome proliferator activated receptor δ，PPARδ）實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，肌管細(xì)胞轉(zhuǎn)染IL-15后，分別在1和3小時(shí)后可檢測(cè)到較高的PPARδ和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ協(xié)同刺激因子1α（PGC-1α）mRNA 水平[22]。采用胃插管給藥的方式，連續(xù)7 天向大鼠體內(nèi)注入100μg/kg 的IL-15，發(fā)現(xiàn)大鼠趾長(zhǎng)伸肌中PPARδ mRNA 表達(dá)增加了2.5 倍[23]。肌肉特異性IL-15 過(guò)表達(dá)鼠的骨骼肌中PPARδ蛋白表達(dá)顯著增加，對(duì)IL-15敲除小鼠腹腔注射150 ng外源性IL-15后也可檢測(cè)到PPARδ蛋白表達(dá)的顯著增加[18，24]。

PPARδ是一種在骨骼肌中高表達(dá)的核激素受體，是PPAR 的一個(gè)亞型[25]。肌肉組織中特異性過(guò)表達(dá)PPARδ可使肌纖維向有氧氧化型轉(zhuǎn)變、增加骨骼肌線粒體含量、氧化酶活性和脂肪酸氧化水平[26]。PPARδ調(diào)節(jié)骨骼肌脂肪酸代謝，一方面通過(guò)上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATPs）表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌對(duì)血液中長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。另一方面，PPARδ能夠促進(jìn)肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）、肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶2（carnitine palmitoyltransferase-2，CPT-2）和酰基輔酶A 合成酶4（acyl-CoA synthetase 4，ACS4）的蛋白表達(dá)[27]。CPT1 是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化的限速酶，而ACS4是催化脂肪酸活化（脂肪酸β氧化前需活化生成脂酰輔酶A）的酶，這些酶在脂肪酸代謝過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)控作用[7]。

3.2 IL-15與骨骼肌葡萄糖攝取

IL-15 可以促進(jìn)骨骼肌的葡萄糖攝取利用。向C2C12 細(xì)胞中加入1 ng/ml 的IL-15 后，C2C12 細(xì)胞葡萄糖攝取能力增加，并且該細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)[28，29]。采用IL-15（100 ng/ml）孵育大鼠離體趾長(zhǎng)伸肌2 小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)該肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取能力明顯提高[30]。通過(guò)腺病毒載體在C2C12 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)IL-15，結(jié)果表明該細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力也顯著增加[31]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到了同樣的情況。大鼠靜脈注射IL-15（100 μg/kg 體重）后，其骨骼肌的葡萄糖攝取能力增加[32]。在肥胖小鼠中通過(guò)腺病毒載體過(guò)表達(dá)IL-15，能夠明顯改善肥胖小鼠全身的糖代謝水平，并且增加其胰島素敏感性[33]。肥胖小鼠骨骼肌特異性過(guò)表達(dá)IL-15 后，空腹血糖水平明顯降低，并顯著改善糖耐量和胰島素敏感性[34]。

目前，IL-15調(diào)控骨骼肌胰島素敏感性的分子機(jī)制尚不完全清楚。但研究已發(fā)現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)的NK和T細(xì)胞中IL-15 可以通過(guò)Janus 激酶1/3（janus kinase 1/3，JAK1/3）調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[35]。JAK1和JAK3屬于Janus激酶家族成員，是一種受體酪氨酸激酶。它們既是受體，又是酶，能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化[36]。JAK1和JAK3可被IL-15激活，使胰島素受體底物1/2（insulin receptor substrate 1/2，IRS1/2）蛋白上的酪氨酸磷酸化（phosphorylated insu?lin receptor substrate，p-IRS1/2）[37]。在骨骼肌中p-IRS1/2 與磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 ki?nase，PI3K）結(jié)合，進(jìn)一步使其下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB or AKT）磷酸化[38]。p-AKT 進(jìn)一步激活Ras相關(guān)蛋白8A（Rab8A）和Rab13，兩者可以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporters 4，GLUT4）從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，增加骨骼肌對(duì)血中葡萄糖的吸收，提高胰島素敏感性[39]。另有研究證實(shí)，使用5 ng/ml IL-15 孵育C2C12 細(xì)胞后，細(xì)胞中JAK3 被激活，同時(shí)GLUT4 從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位增加，該細(xì)胞的胰島素敏感性顯著提升[7]。因此，在骨骼肌中IL-15 可能通過(guò)JAK1/3 介導(dǎo)激活I(lǐng)RS1/2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（IRS1/2-PI3KAKT-GLUT4），促進(jìn)骨骼肌葡萄糖的攝取利用。

3.3 IL-15與脂肪組織的脂解作用

IL-15 與脂肪組織的脂解作用關(guān)系密切。研究表明，分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞中加入外源性IL-15，該細(xì)胞中脂質(zhì)蓄積明顯降低[40]。離體培養(yǎng)的豬脂肪組織中加入IL-15，其脂肪分解的速率快速升高，并且脂解速率依IL-15 劑量增加而上升[41]。持續(xù)7 天，向大鼠皮下注射100 μg/kg 的IL-15，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)白色脂肪量減少了33%[42]。IL-15過(guò)表達(dá)小鼠與野生鼠相比，體重明顯減輕，而IL-15 基因敲除鼠體內(nèi)脂肪量則顯著增加，且外源性補(bǔ)充IL-15能夠改善這一現(xiàn)象[43]。以上說(shuō)明，IL-15能夠提升機(jī)體中脂肪的分解速率，從而降低脂肪在組織中的堆積。進(jìn)而，IL-15能夠促進(jìn)脂肪組織的脂肪酸氧化。

IL-15 調(diào)控脂肪組織脂解的機(jī)制可能通過(guò)PPARα實(shí)現(xiàn)。已有研究表明IL-15 能夠促進(jìn)脂肪組織中PPARα的表達(dá)[10]。解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）是存在于棕色脂肪和米色脂肪細(xì)胞中的一種特殊的蛋白質(zhì)，能夠增加脂肪組織中脂質(zhì)動(dòng)員和脂肪酸的消耗，從而降低機(jī)體中脂肪的堆積[44]，并且在脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱功能中發(fā)揮重要作用[45]。PPARα可直接調(diào)控UCP1的表達(dá)[46]。

3.4 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)IL-15代謝調(diào)控作用的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌分泌IL-15，引起血漿中IL-15 含量的上調(diào)，同時(shí)使sIL-15Rα含量降低，造成血游離態(tài)IL-15 水平升高。游離態(tài)IL-15 可以通過(guò)血液運(yùn)輸作用于全身，與細(xì)胞膜上的IL-15 受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)功效。在骨骼肌中，IL-15可能通過(guò)運(yùn)動(dòng)后自分泌和旁分泌方式，以PPARδ依賴途徑提高骨骼肌脂肪酸有氧代謝能力，以及IL-15介導(dǎo)IRS1/2-PI3K-GLUT4通路改善骨骼肌胰島素敏感性。運(yùn)動(dòng)骨骼肌釋放入血的IL-15也可通過(guò)內(nèi)分泌方式，在脂肪組織介導(dǎo)PPARα轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)下游脂代謝靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而增強(qiáng)脂肪酸代謝水平，增加脂肪組織中脂肪的分解（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)IL-15調(diào)控代謝作用的可能機(jī)制

4 小結(jié)與展望

本文綜述了運(yùn)動(dòng)、肌肉因子IL-15與代謝調(diào)控作用的最新研究進(jìn)展。綜上可見(jiàn)，IL-15是影響骨骼肌和脂肪組織代謝的重要肌肉因子。運(yùn)動(dòng)可增加血液游離IL-15 含量。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的肌肉因子IL-15 的代謝調(diào)控作用，可能是骨骼肌和脂肪組織間調(diào)節(jié)的關(guān)鍵“橋梁”，在預(yù)防和改善2 型糖尿病、肥胖和心血管疾病等代謝性疾病方面有著積極影響和重要研究意義。目前，IL-15及其受體對(duì)機(jī)體能量代謝調(diào)控的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入探究。