雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝對(duì)重度宮腔粘連術(shù)后患者的應(yīng)用效果

李冰

（南召縣婦幼保健院，河南 南陽 474650）

宮腔粘連（Intrauterine adhesions，IUA）屬婦科常見疾病，臨床表現(xiàn)為不孕、反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)異常等，嚴(yán)重危及女性生殖及身心健康[1-2]。

宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)是IUA 的常用治療方式，可快速分離粘連組織，緩解臨床癥狀，但復(fù)發(fā)率較高，重度IUA 患者復(fù)發(fā)率高達(dá)62.5%以上[3]。因此如何防止術(shù)后復(fù)發(fā)一直是臨床研究重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜對(duì)性激素有較高依賴性，雌激素可促使內(nèi)膜修復(fù)，刺激子宮內(nèi)膜再生，預(yù)防術(shù)后再次粘連[4-5]。但臨床關(guān)于在雌激素基礎(chǔ)上是否需加用孕激素尚有一定爭議。

本研究選取我院88 例重度IUA 術(shù)后患者作為研究對(duì)象，旨在探究雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝在術(shù)后的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。選取我院2019 年1 月至2020 年6 月間收治的88 例重度IUA 術(shù)后患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組（n=44），其中對(duì)照組年齡23～41 歲，平均年齡（30.68±3.49）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.7～26.9 kg·m-2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.57±1.51）kg·m-2；妊娠次數(shù)1～4 次，平均次數(shù)2.96±0.59 次；觀察組年齡22～40 歲，平均年齡31.05±3.55 歲；體質(zhì)量指數(shù)18.6～26.8 kg·m-2，平均指數(shù)（22.58±1.49）kg·m-2；妊娠次數(shù)1～5 次，平均次數(shù)3.05±0.57 次；2 組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)為IUA，宮腔鏡下可見宮腔粘連，宮腔累及＞75%，宮腔上端、輸卵管開口閉鎖；均行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)；知情本研究，簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；伴有子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌腺癥、子宮肌瘤等子宮病變；其他原因所致閉經(jīng)、月經(jīng)量少；合并術(shù)后全身或盆腔感染；合并肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷；血栓病史、乳腺腫瘤；精神異常、認(rèn)知功能障礙。

1.2 方法

對(duì)照組患者口服戊酸雌二醇片（Jenapharm GmbH &Co.KG，H20160679）2 mg 治療，具體如下：術(shù)后第1 d 開始服用，每天2 次，持續(xù)21 d；之后在月經(jīng)第2 d 開始口服，若無月經(jīng)來潮，停藥8 d 后再次服藥。

觀察組患者采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（Abbott B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)H20150346）治療，具體如下：術(shù)后第1 d，陰道上藥，每天2次，每次1 mg，持續(xù)17 d；同時(shí)加用地屈孕酮治療，口服，每天2 次，每次10 mg，至21 d 時(shí)停藥，月經(jīng)來潮第2 d 開始口服雌激素片1 mg，每天2 次，月經(jīng)干凈后陰道上藥，如停藥后月經(jīng)未來，停藥第8 d 重復(fù)用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 行經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)量測定

記錄行經(jīng)時(shí)間，并采用月經(jīng)失血圖評(píng)定月經(jīng)量。

1.3.2 子宮內(nèi)膜厚度測定

采用超聲診斷儀測定子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.3 性激素水平測定

取晨起空腹靜脈血4 mL，以3000 r·min-1離心10 min，分離血清，采用放射免疫比濁法檢測血清促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（Estradiol，E2）和促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技公司提供。

1.3.4 血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metallo-proteinase-9，MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transformating growth factorbetal-β1，TGF-β1）水平測定

取晨起空腹靜脈血4 mL，以3000 r·min-1離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測MMP-9、TGF-β1 水平，試劑盒購自Abcam 公司。

1.3.5 復(fù)發(fā)率測定

隨訪6 m，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：超聲檢查內(nèi)膜相對(duì)較薄，且回聲不均勻。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例或率（n（%））表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)情況比較

與對(duì)照組相比，觀察組行經(jīng)時(shí)間明顯延長，月經(jīng)量明顯增多（P＜0.05），見表1。

表1 月經(jīng)恢復(fù)情況（，n=44）

表1 月經(jīng)恢復(fù)情況（，n=44）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度

與對(duì)照組相比，治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚（P＜0.05），見表2。

表2 子宮內(nèi)膜厚度（，n=44）

表2 子宮內(nèi)膜厚度（，n=44）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.3 性激素水平

與對(duì)照組相比，治療后觀察組血清E2 水平明顯升高，F(xiàn)SH、LH 明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 血清性激素水平（，n=44）

表3 血清性激素水平（，n=44）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.4 血清MMP-9、TGF-β1 水平

與對(duì)照組相比，治療后觀察組血清MMP-9 水平明顯升高，TGF-β1 水平明顯降低（P＜0.05），見表4。

表4 血清MMP-9、TGF-β1 水平比較（，n=44）

表4 血清MMP-9、TGF-β1 水平比較（，n=44）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.5 復(fù)發(fā)率

隨訪6 m，兩組均無脫落患者；觀察組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為2.27%（1/44），對(duì)照組復(fù)發(fā)9 例，復(fù)發(fā)率為20.45%（9/44），觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（χ2=7.221，P=0.007）。

3 討論

重度IUA 的治療多以改善月經(jīng)周期、恢復(fù)月經(jīng)為主，其中通過手術(shù)分離粘連，改善內(nèi)膜損傷、防止再次粘連是臨床治療關(guān)鍵[6]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)可在直視下切除或分離宮腔粘連，使宮腔形態(tài)、月經(jīng)恢復(fù)正常，為治療重度IUA 的標(biāo)準(zhǔn)方法[7]。但術(shù)后創(chuàng)面易發(fā)生再次粘連，進(jìn)而影響治療效果。因此如何快速修復(fù)子宮內(nèi)膜、防止再粘連為臨床研究重點(diǎn)。

雌激素可促使子宮內(nèi)膜增生，IUA 患者由于子宮內(nèi)膜功能層受到損傷，導(dǎo)致雌激素受體表達(dá)降低，對(duì)雌激素的敏感性下降，故子宮內(nèi)膜再生能力較差[8]。因此重度IUA 患者術(shù)后臨床多予以雌激素加速子宮內(nèi)膜修復(fù)，以防止再粘連發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，觀察組行經(jīng)時(shí)間長于對(duì)照組，月經(jīng)量多于對(duì)照組，治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度厚于對(duì)照組，血清E2 水平高于對(duì)照組，F(xiàn)SH、LH低于對(duì)照組，可見相較于戊酸雌二醇片，重度IUA術(shù)后患者采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療可改善月經(jīng)情況，調(diào)節(jié)性激素水平，促使子宮內(nèi)膜修復(fù)。這是因?yàn)槲焖岽贫计鳛榇萍に刂苿M(jìn)入機(jī)體后可分解為雌二醇、戊酸，其中雌二醇具有調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜發(fā)育、修復(fù)子宮內(nèi)膜、防止宮腔再粘連等作用，但其生物利用度較低，僅為3%左右，因此治療效果欠佳[9]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝屬于雌孕激素序貫藥物，其主要成分為雌二醇、地屈孕酮，可依照機(jī)體激素分泌情況實(shí)施調(diào)節(jié)，有助于子宮內(nèi)膜形態(tài)恢復(fù)，進(jìn)而為以后生殖治療提供有利條件；同時(shí)地屈孕酮可對(duì)子宮形成產(chǎn)生刺激，提升分泌期子宮內(nèi)膜發(fā)育狀態(tài)，故其生物利用率較高，且符合女性生理激素規(guī)律，故治療效果較好[10-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療重度IUA 術(shù)后患者可降低再粘連復(fù)發(fā)率。

MMP-9 為單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的糖蛋白，其水平降低可導(dǎo)致蛋白水解活性降低，破壞纖維蛋白溶解、合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜被結(jié)締組織取代，造成子宮內(nèi)膜纖維化，誘發(fā)IUA；而TGF-β1 屬于促纖維化因子，宮腔發(fā)生創(chuàng)傷時(shí)其含量大量表達(dá)，可趨化中性粒細(xì)胞、成纖維化細(xì)胞等，同時(shí)結(jié)合、激活其細(xì)胞膜上的受體，促使成纖維細(xì)胞增殖，從而參與IUA 發(fā)生[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清MMP-9 水平高于對(duì)照組，TGF-β1 水平低于對(duì)照組，由此推測雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝可通過調(diào)節(jié)重度IUA 患者血清MMP-9、TGF-β1 水平，修復(fù)子宮內(nèi)膜，降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療重度IUA 術(shù)后患者可改善月經(jīng)情況，調(diào)節(jié)性激素及血清MMP-9、TGF-β1 水平，促使子宮內(nèi)膜修復(fù)，降低復(fù)發(fā)率。