2019年廣東省連江口鎮(zhèn)≥5歲常住人口肺結(jié)核主動篩查策略實施效果分析

吳惠忠 周芳靜 廖慶華 陳亮 賴曉宇 余美玲 溫文沛 周琳

目前，我國位居全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家第三位[1]，終結(jié)結(jié)核病目標(biāo)任重道遠。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，結(jié)核病疫情雖有所下降，但有癥狀而未就診的活動性肺結(jié)核患者較2000年增加了約10%，達53.2%[2]，且無癥狀肺結(jié)核患者的比例也明顯增加。這提示僅靠因癥就診的結(jié)核病被動發(fā)現(xiàn)策略已難以適應(yīng)當(dāng)前的結(jié)核病防控要求。2019年底，廣東省借鑒我國1979年以來歷次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查的經(jīng)驗，在國家“十三五”科技重大專項結(jié)核病示范區(qū)——廣東省清遠市英德市連江口鎮(zhèn)開展了現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查，以了解主動篩查策略對提高患者發(fā)現(xiàn)水平的實施效果，現(xiàn)報道如下。

對象和方法

一、研究對象

2019年12月，以居委會(村)為單位，采用整群隨機抽樣的方法從廣東省清遠市英德市連江口鎮(zhèn)11個居委會(村)抽取2個單位作為研究現(xiàn)場，城鎮(zhèn)點和農(nóng)村點各1個，共計5429名常住人口。居委會(村)需符合約1500名/單位常住人口的要求。最終選擇2800名≥5歲的常住人口作為篩查對象。其中，男性1216名(43.43%)，女性1584名(56.57%)；年齡范圍為5～93歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為52(40，61)歲。社會人口學(xué)特征分布見表1。本項目已通過中國臨床試驗注冊中心及廣東省結(jié)核病控制中心倫理委員會的倫理審查，所有篩查對象均經(jīng)知情同意并自愿簽署知情同意書(<18歲者由其監(jiān)護人簽署)，且排除妊娠期女性。常住人口指篩查時居住在本地的戶籍人口，或篩查時居住在本地且已在/能在本地居住6個月及以上的非戶籍人口。

表1 廣東省清遠市英德市連江口鎮(zhèn)2800名肺結(jié)核主動篩查對象的社會人口學(xué)特征分布情況

二、調(diào)查方法

1.調(diào)查方式：采用集中調(diào)查為主，補充調(diào)查為輔的組織形式。前者以居委會(村)為單位，組織居民集中到居委會(村)辦公點參加問卷調(diào)查和結(jié)核病可疑癥狀篩查；后者在完成集中調(diào)查的基礎(chǔ)上，由基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)(社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心或鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院)進行補充檢查項目。

2.篩查流程：(1)問卷調(diào)查：對所有篩查對象開展。問卷內(nèi)容主要包括：①社會人口學(xué)特征，如性別、年齡、職業(yè)、受教育程度、婚姻狀況等；②生活行為方式，如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、睡眠情況等；③既往史和結(jié)核病接觸史，如既往罹患結(jié)核病、慢性支氣管炎、高血壓、糖尿病，以及結(jié)核病接觸史等；④職業(yè)暴露因素，如粉塵接觸史、柴火煮飯等；⑤體格檢查，如身高、體質(zhì)量、血壓、脈搏等。18歲以下或理解障礙者由其監(jiān)護人完成。(2)肺結(jié)核可疑癥狀篩查：包括咳嗽、咳痰、咯血、盜汗、胸痛、氣短、食欲減退、體質(zhì)量減輕等。(3)結(jié)核感染篩查：采用γ-干擾素釋放試驗(IGRA)。(4)胸部數(shù)字影像(digital radiography，DR)檢查：采用胸部DR攝片。對于5～14歲人群，可在肺結(jié)核癥狀篩查的同時進行IGRA檢測，待2 d后對兩者任一陽性者進行胸部DR攝片檢查，并留存3份痰液標(biāo)本分別進行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)病原學(xué)檢測；而對于≥15歲人群，可在肺結(jié)核癥狀篩查的同時進行胸部DR攝片和IGRA檢測，對三者中任一陽性者均留存3份痰液標(biāo)本進行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)病原學(xué)檢測[3]。

3.IGRA檢測：采集受檢者3 ml外周靜脈血至肝素鋰抗凝管，按1 ml/管分別置于陰性對照管(Nil管)、陽性對照管(Mitogen管)和結(jié)核特異抗原管(TB-Ag管)，中等力度振搖試管10次，使血液與管壁內(nèi)壁充分接觸，再將血液樣本及時送往英德市慢性病防治醫(yī)院，采用QuantiFERON-TB Gold In-Tube (簡稱“QFT-GIT”)方法檢測其相應(yīng)γ-干擾素(IFN-γ)濃度，得出Nil、TB-Nil和Mitogen-Nil數(shù)值?？崭钩檠蚎FT-GIT檢測均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進行，并在48 h內(nèi)將檢測結(jié)果反饋至調(diào)查現(xiàn)場。QFT-GIT檢測結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)為：TB-Nil≥0.35 IU/ml且≥25% Nil判定為陽性；Mitogen-Nil≥0.5 IU/ml，TB-Nil≥0.35 IU/ml但<25% Nil，或TB-Nil<0.35 IU/ml，判定為陰性；其他情況判定為不確定。

4.質(zhì)量控制及患者管理：參照《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合調(diào)查對象既往史、臨床癥狀、胸部DR檢查、實驗室檢查及診斷性抗感染治療等結(jié)果，由專家小組對肺結(jié)核進行診斷。調(diào)查時已登記治療的肺結(jié)核患者以調(diào)查時實驗室檢查結(jié)果為依據(jù)。將所有診斷為肺結(jié)核(包括病原學(xué)陽性和臨床診斷)的患者病案信息及時錄入到《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中，并實施治療管理工作。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，雙人平行錄入數(shù)據(jù)，利用R 3.6.2軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以“例[率(%和/10萬)]”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以肺結(jié)核臨床診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，通過敏感度(95%CI)、特異度(95%CI)和受試者工作特征曲線下面積(AUC)等評價不同主動篩查策略的診斷價值。AUC<0.5，說明不符合真實情況，在實際檢測中極少出現(xiàn)；AUC=0.5，說明診斷方法無作用，無診斷價值；AUC介于0.5～0.7，說明準(zhǔn)確性較低；AUC介于0.7～0.9，說明有一定準(zhǔn)確性；AUC>0.9，說明準(zhǔn)確性較高；AUC越接近于1，說明診斷效果越好。

結(jié) 果

一、不同主動篩查策略的篩查結(jié)果

2800名篩查對象中，有肺結(jié)核可疑癥狀者272例(9.71%)，IGRA陽性617例(22.04%)，胸部DR異常者301例(10.75%)；DR異常者中疑似肺結(jié)核患者67例(22.26%)。

288名5～14歲人群中，城鎮(zhèn)點83名，農(nóng)村點205名。肺結(jié)核可疑癥狀篩查中僅發(fā)現(xiàn)10例可疑癥狀者，發(fā)現(xiàn)率為3.47%；而IGRA陽性者27例，感染率為9.38%(27/288)；胸部DR異常者2例；病原學(xué)檢測結(jié)果均為陰性，未發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者。其中，在10例可疑癥狀者中僅1例IGRA陽性、1例胸部DR異常；在278名癥狀篩查陰性者中，IGRA陽性者26例，胸部DR異常者1例(經(jīng)專家組判定為脊柱側(cè)彎、非結(jié)核病變)。具體見圖1。

2512名≥15歲人群中，城鎮(zhèn)點1393名，農(nóng)村點1119名。肺結(jié)核可疑癥狀篩查中共計發(fā)現(xiàn)262例可疑癥狀者，發(fā)現(xiàn)率為10.43%；而IGRA陽性者590例，感染率為23.49%；300例(11.94%)胸部DR異常者；三者任一異常者共計954例，發(fā)現(xiàn)率為37.98%(954/2512)。其中，胸部DR異常者中，67例(22.33%)為疑似活動性肺結(jié)核病變，137例(45.67%)為非活動性肺結(jié)核病變，96例(32.00%)為非結(jié)核病變。具體見圖2。

二、肺結(jié)核檢出情況及其影響因素分析

2800名篩查對象中，共確診活動性肺結(jié)核患者8例，發(fā)現(xiàn)率為285.71/10萬。其中，病原學(xué)陽性確診患者5例，病原學(xué)陰性臨床診斷患者3例(1例有可疑癥狀，1例IGRA篩查陽性，胸部DR均異常)；初治7例，復(fù)治1例。8例確診患者均為男性，其病原學(xué)陽性和活動性肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)率均明顯高于女性；且病原學(xué)陽性肺結(jié)核僅出現(xiàn)在40～64歲年齡組，活動性肺結(jié)核中也有7例分布于40～64歲年齡組，與其他年齡組發(fā)現(xiàn)率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村點的病原學(xué)陽性患者和活動性肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)率均高于城鎮(zhèn)點，見表2。

表2 廣東省清遠市英德市連江口鎮(zhèn)2800名篩查對象不同特征組肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)情況

三、不同主動篩查策略檢出活動性肺結(jié)核患者情況

篩查結(jié)果顯示，8例活動性肺結(jié)核患者均來自≥15歲人群，除1例在調(diào)查前已在《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中登記為肺結(jié)核且正在接受治療外，其他7例均為新發(fā)現(xiàn)患者；3例為有肺結(jié)核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽性者；6例為有可疑癥狀或IGRA陽性者，7例為有肺結(jié)核可疑癥狀或胸部DR異常者，8例為IGRA陽性或胸部DR異常者。以臨床診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，相較于其他篩查策略，胸部DR攝片篩查的敏感度和特異度最優(yōu)，分別為7/8和88.28%(2207/2500)，AUC最大(0.88)；其次是可疑癥狀+胸部DR攝片篩查，敏感度和特異度分別為7/8和79.99%，AUC為0.84。見表3。

表3 不同主動篩查策略對廣東省連江口鎮(zhèn)2512名≥15歲篩查對象中活動性肺結(jié)核的檢測效能

討 論

發(fā)現(xiàn)和治愈肺結(jié)核是當(dāng)前控制結(jié)核病疫情的最有效措施[2]。但我國目前仍主要采取因癥就診的被動發(fā)現(xiàn)方式，已不能滿足現(xiàn)階段結(jié)核病防控的需要，不斷提高患者發(fā)現(xiàn)水平已成為當(dāng)前結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對主動篩查策略進行了一系列研究，但多針對于高疫情流行地區(qū)的目標(biāo)人群，如老年人、學(xué)生、并發(fā)糖尿病或高血壓、肺結(jié)核患者密切接觸者及可疑癥狀者等[3-5]。廣東省是人口大省，存在各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展不平衡現(xiàn)象，粵東西北地區(qū)屬于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，結(jié)核病疫情處于中等流行水平，采取何種方式提高該地區(qū)肺結(jié)核患者早期發(fā)現(xiàn)水平，對快速降低全省結(jié)核病疫情非常重要。此次選擇粵北地區(qū)連江口鎮(zhèn)作為流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場，可以為粵東西北地區(qū)實施結(jié)核病主動篩查策略提供參考。本次調(diào)查結(jié)果顯示，活動性肺結(jié)核患者的主動篩查發(fā)現(xiàn)率(285.71/10萬)是該地區(qū)2019年肺結(jié)核登記率(50/10萬)的5.71倍，也是云南省肺結(jié)核主動篩查發(fā)現(xiàn)率的2.2倍[6]，表明實施主動篩查策略可有效提高活動性肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平，是被動發(fā)現(xiàn)方式的有益補充。本次篩查發(fā)現(xiàn)8例活動性肺結(jié)核患者，僅1例為在治患者，其他7例均為新發(fā)現(xiàn)患者，貢獻了7/8的發(fā)現(xiàn)率，高于江蘇省對農(nóng)村社區(qū)人群開展主動篩查的貢獻率(62.3%，132/212)[7]，提示本地區(qū)結(jié)核病疫情不容樂觀，需加強患者發(fā)現(xiàn)工作。另外，本次篩查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)、活動性肺結(jié)核患者密切接觸者、并發(fā)糖尿病等因素與檢出肺結(jié)核患者的相關(guān)性，與以往研究不同[8-9]，認(rèn)為可能與地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平、年齡組構(gòu)成、樣本量較少有關(guān)。

結(jié)合不同篩查策略的發(fā)現(xiàn)水平分析，8例肺結(jié)核患者中，3例為有肺結(jié)核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽性者；檢測效能結(jié)果顯示，胸部DR攝片篩查具有最優(yōu)的敏感度和特異度，且AUC最大(0.88)，說明胸部DR檢查對肺結(jié)核診斷的效能最高，與彭紅等[7]研究胸部X線攝片篩查敏感度達到92.7%的結(jié)果類似，提示在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)定期開展胸部DR攝片篩查對于肺結(jié)核的早發(fā)現(xiàn)有臨床實際意義。本調(diào)查還顯示，肺結(jié)核可疑癥狀檢出率僅為9.71%，接近貴州地區(qū)的相關(guān)研究結(jié)果(8.91%)[10]，且作為成本最低的結(jié)核病癥狀篩查單獨開展時的敏感度僅為37.50%，與成君等[11]對結(jié)核病癥狀篩查策略的結(jié)果(39.1%～47.8%)接近；而本調(diào)查同時開展了可疑癥狀篩查和胸部DR攝片篩查，明顯提高了肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平，檢測敏感度和特異度分別達7/8和79.99%，AUC為0.84，與成君等[11]研究結(jié)果(93.4%)接近。這提示癥狀篩查的診斷敏感度較低[9, 12]，僅靠癥狀篩查無法識別人群中的無癥狀或癥狀不明顯的肺結(jié)核患者，應(yīng)聯(lián)合胸部DR檢查以增加其檢出率。

世界衛(wèi)生組織提議，在開展大規(guī)模人群主動篩查時應(yīng)進行“優(yōu)先性選擇”[13]，即在做好基線調(diào)查分析、保證高質(zhì)量的患者診療和管理水平的基礎(chǔ)上，應(yīng)充分考慮投入產(chǎn)出的合理性，盡可能地提高患者發(fā)現(xiàn)能力和水平。本調(diào)查結(jié)果顯示，胸部DR攝片檢查可作為老年人等重點人群開展主動篩查時的優(yōu)先性選擇，建議在有條件的地區(qū)同時開展癥狀篩查和胸部DR攝片檢查，并將其納入基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目中，且應(yīng)注重監(jiān)測和評估。

本次肺結(jié)核篩査以社區(qū)人群為基礎(chǔ)，對綜合干預(yù)模式中主動篩查策略進行了探索性的試點研究，但由于工作量較大，導(dǎo)致研究樣本量有限，僅進行了發(fā)現(xiàn)率指標(biāo)的分析，需在今后的研究中進一步優(yōu)化設(shè)計，提升科學(xué)性。