術(shù)前血清MMP-9、SAA水平與結(jié)腸癌患者右側(cè)完全結(jié)腸系膜切除術(shù)預后的關(guān)系

李勇，李舒明，張安偉

(信陽市第四人民醫(yī)院 普通外科，河南 信陽 464100)

完全結(jié)腸系膜切除術(shù)(completed mesocolic excision，CME)是治療早中期結(jié)腸癌(colon cancer，CC)患者規(guī)范性方法，可達到消除微小病灶、預防遠處轉(zhuǎn)移及復發(fā)的目的，但由于不同病理特征、患者耐受性等因素影響，部分患者術(shù)后局部復發(fā)轉(zhuǎn)移風險較高，預后較差[1]。因此，尋求可評估、預測CC患者預后的指標具有必要性。惡性腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移是疾病進展的根本原因，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)可破壞細胞屏障與基底膜，促使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與侵襲，在多種惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2]。淀粉樣蛋白A(serum amyloid-A，SAA)是一種血清炎癥標志物，炎癥反應(yīng)可導致細胞過度增殖，引起細胞DNA損傷，使得細胞向轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)展，最終導致惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、侵襲等[3]。可見，血清MMP-9、SAA水平參與腫瘤進展進程，可能與CC患者行右側(cè)CME預后具有一定的關(guān)系。本研究旨在分析術(shù)前血清MMP-9、SAA水平與CC患者行右側(cè)CME預后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)信陽市第四人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核審批。選取2018年4月至2020年4月信陽市第四人民醫(yī)院收治的100例CC患者為研究對象，患者及家屬簽署知情同意書。100例CC患者中，男68例，女32例；年齡42～73歲，平均(58.67±3.19)歲；術(shù)前臨床分期為Ⅰ期47例，Ⅱ期37例，Ⅲ期16例；病理細胞類型為腺癌85例，腺鱗癌15例；大體類型為潰瘍型62例，隆起型38例；伴腫瘤家族史22例，伴高血壓疾病30例，伴糖尿病24例；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)[4]分級為Ⅰ-Ⅱ級59例，Ⅲ級41例。

1.2 入選標準(1)納入標準：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]中CC相關(guān)診斷標準，且經(jīng)結(jié)腸鏡、鋇灌腸等檢查確診；②行右側(cè)CME治療，術(shù)后均獲得定期隨訪，隨訪時間至少為1 a，至患者疾病局部復發(fā)或至截止隨訪日期結(jié)束；③ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級；④年齡≥18周歲；⑤術(shù)前檢查未見遠處轉(zhuǎn)移。(2)排除標準：①術(shù)前接受放化療的患者；②伴有結(jié)直腸癌病史的患者；③伴有明確感染、凝血功能異常的患者；④術(shù)中更改手術(shù)方式的患者；⑤合并其他惡性腫瘤的患者；⑥合并出血、穿孔、梗阻等需進行急診手術(shù)的患者。

1.3 研究方法

1.3.1預后評估及分組方法 所有患者均接受右側(cè)CME治療，患者取仰臥位，行氣管插管全身麻醉，銳性分離腹膜后緊密、腸系膜后葉，充分暴露結(jié)腸供血血管根部，行高位結(jié)扎術(shù)，然后游離腸管，切除腫瘤，清除淋巴結(jié)，沖洗止血并常規(guī)縫合，留置引流管，術(shù)畢。術(shù)后均獲得隨訪結(jié)果，隨訪至患者術(shù)后局部復發(fā)轉(zhuǎn)移或至隨訪截止日期結(jié)束(2021年4月)。隨訪人員每個月對患者進行電話隨訪，患者每3～6個月到院復查，參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》評估預后情況。若影像學下(CT、MRI等)可見轉(zhuǎn)移病灶或腸鏡下取病理組織可找到腫瘤細胞則確診CC；局部復發(fā)為出現(xiàn)吻合口、盆腔脂肪組織及側(cè)壁、輸尿管、膀胱等部位的新發(fā)腫瘤；遠處轉(zhuǎn)移為肝、肺、腦、骨等部位出現(xiàn)與原發(fā)腫瘤病理類型一致的新發(fā)腫瘤組織，或腹膜出現(xiàn)種植的腫瘤細胞，表現(xiàn)為腹水、腹膜腫物等。將術(shù)后局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移者納入預后不良組，反之納入預后良好組。

1.3.2術(shù)前血清MMP-9、SAA水平檢測方法 術(shù)前，采集患者清晨空腹外周肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min-1速率離心15 min，離心半徑為13.5 cm，取血清，采用膠乳免疫比濁法檢測血清MMP-9、SAA水平，試劑盒選自貴州立知健生物科技有限公司，相關(guān)操作需嚴格遵照試劑盒說明書進行。

1.3.3臨床資料收集方法 設(shè)計基線資料填寫表，詢問并統(tǒng)計患者性別、年齡、術(shù)前臨床分期、病理細胞類型、大體類型、是否伴腫瘤家族史、是否伴高血壓及糖尿病、ASA分級等基線資料。

2 結(jié)果

2.1 預后情況100例CC患者行右側(cè)CME后經(jīng)隨訪評估，預后不良32例，占32.00%(32/100)，預后良好68例，占68.00%(68/100)。

2.2 預后不良組與預后良好組基線資料與術(shù)前血清MMP-9、SAA水平比較預后不良組術(shù)前血清MMP-9、SAA水平高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 預后不良組與預后良好組基線資料與術(shù)前血清 MMP-9、SAA水平比較

2.3 術(shù)前血清MMP-9、SAA水平與CC患者行右側(cè)CME預后關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果將術(shù)前血清MMP-9、 SAA水平作為自變量(均為連續(xù)變量)，將CC患者行右側(cè)CME后的預后情況作為因變量(“1”=預后不良，“0”=預后良好)，經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清MMP-9、SAA過表達與CC患者行右側(cè)CME預后不良相關(guān)，可能作為CC患者行右側(cè)CME預后不良的風險因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 術(shù)前血清MMP-9、SAA水平與CC患者行右側(cè)CME 預后關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

CC發(fā)病機制尚未明確，但癌細胞局部浸潤、直接蔓延和轉(zhuǎn)移是一個循序漸進的過程。右側(cè)CME可有效切除病灶，但并未改變腫瘤原發(fā)環(huán)境，CC患者術(shù)后局部復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險較高。本研究中，100例CC患者接受右側(cè)CME后預后不良為32.00%?？梢?，早期評估、預測CC患者行右側(cè)CME預后不良風險具有必要性。

MMP-9是Ⅳ型膠原酶的一個亞型，可降解Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅶ型、Ⅹ型膠原和明膠蛋白、彈性蛋白等成分，直接破壞細胞外基質(zhì)屏障，促使腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移[6]。多項研究已證實，基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤發(fā)病、浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[7-8]。SAA是一種急性時相反應(yīng)蛋白，也是一種致炎因子，參與誘導基因突變、改變腫瘤微環(huán)境等進程，可促使腫瘤增殖進展[9]。由此推測，血清MMP-9、SAA水平可能與ACC患者行右側(cè)CME預后情況有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，預后不良組術(shù)前血清MMP-9、SAA水平高于預后良好組，進一步經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清MMP-9、SAA過表達可導致CC患者行右側(cè)CME預后不良風險增加，證實術(shù)前血清MMP-9、SAA過表達與CC患者行右側(cè)CME預后密切相關(guān)。分析其原因可能是，血清MMP-9可降解細胞外基質(zhì)，引起腫瘤細胞間、腫瘤細胞與基質(zhì)間的黏附下降，形成局部溶解區(qū)，為癌細胞侵入間質(zhì)和血管提供條件[10]。同時，MMP-9可促進血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等生長因子釋放與激活，導致腫瘤血管新生，MMP-9過表達提示腫瘤惡性程度較高，易出現(xiàn)局部復發(fā)與轉(zhuǎn)移，預后較差[11]。SAA為炎癥因子，而復雜性、持續(xù)性炎癥可導致細胞DAN損傷，促使腫瘤發(fā)生細胞因子和生長因子分泌，引起癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移；SAA可誘導基質(zhì)金屬蛋白酶表達，進一步促進癌細胞增殖、浸潤等，增加不良預后風險[12]?？梢?，血清MMP-9、SAA過表達均可誘導癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移，導致腫瘤局部復發(fā)轉(zhuǎn)移，進而增加CC患者行右側(cè)CME預后不良的風險。

綜上所述，術(shù)前血清MMP-9、SAA過表達與CC患者行右側(cè)CME預后密切相關(guān)，二者過表達提示CC患者行右側(cè)CME預后不良風險較高，未來臨床可考慮早期檢測血清MMP-9、SAA水平，可能對評估CC患者預后具有積極的意義。