川崎病并發(fā)冠狀動脈瘤抗凝治療的臨床療效及對遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的影響

徐瑋瑋 張 亮 李 文 楊 蕾

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)寧 272000

川崎?。↘awasaki disease，KD）屬于急性全身性血管炎[1-2]。川崎博士于1967年總結(jié)了50例可見持續(xù)性發(fā)熱、淋巴結(jié)炎、皮疹等特征性癥狀的病例臨床資料后，將本病命名為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，并首先進(jìn)行了報道。KD主要于兒童階段發(fā)病，近年來，中國KD的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[3-4]。KD的主要并發(fā)癥為冠狀動脈并發(fā)癥，以KD并發(fā)冠狀動脈瘤為主[5-6]。KD急性期冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率為20%~25%[7]。KA并發(fā)冠狀動脈瘤可導(dǎo)致患兒血管內(nèi)皮破損，從而誘發(fā)血流動力學(xué)改變、全身性炎性反應(yīng)及高凝狀態(tài)，導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或閉塞，患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良。目前，KD并發(fā)冠狀動脈瘤已超過風(fēng)濕熱成為兒科臨床上最常見的一種后天心臟病誘因[8]。KD并發(fā)冠狀動脈瘤可能成為患兒成年后早發(fā)（35歲以下發(fā)生）動脈粥樣硬化的高危因素。血管內(nèi)皮功能障礙是早期動脈粥樣硬化的主要表現(xiàn)與核心環(huán)節(jié)。為了探討最佳的抗凝治療方案對KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的影響，特開展此項(xiàng)研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2019年7月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）KD的診斷依據(jù)第7次世界小兒KD研討會修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，冠狀動脈瘤的診斷依據(jù)美國心臟病協(xié)會制定的指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)確診存在冠狀動脈瘤，可見以下任意5項(xiàng)表現(xiàn)：持續(xù)5 d及以上的發(fā)熱，雙側(cè)眼結(jié)膜充血，口唇潮紅、皸裂、出血，楊梅舌，多型性紅斑皮疹，急性期可見手足腫硬，恢復(fù)期指趾端膜狀脫皮，頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大；（2）動脈瘤內(nèi)徑＜6 mm；（3）臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有先天性心臟?。唬?）并發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、其他免疫系統(tǒng)疾病及肝、肺、腎等重要器官功能障礙；（3）營養(yǎng)不良；（4）并發(fā)精神類疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入78例KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒，根據(jù)治療方式的不同將患兒分為常規(guī)組（采用常規(guī)抗凝治療）和觀察組（在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療），每組39例。常規(guī)組患兒中，男16例，女23例；年齡0.5~8.0歲，平均（3.71±1.07）歲；病程9~18 d，平均（10.34±0.19）d。研究組患兒中，男17例，女22例；年齡0.5~7.0歲，平均（3.69±1.01）歲；病程8~19 d，平均（10.42±0.21）d。兩組患兒的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規(guī)組患兒采用常規(guī)抗凝治療，給予靜脈滴注人免疫球蛋白2 g/kg，分1~2次靜脈滴注，輸液泵滴注的初始速度為每分鐘7滴，密切觀察患兒的生命體征，15 min后，若患兒無不良反應(yīng)，將輸液泵的速度調(diào)整為每分鐘20滴。首次注射后療效不顯著者再次治療。給予阿司匹林腸溶片30 mg/kg，于1 d內(nèi)分3次口服，患兒退熱后3 d將劑量減少為每次4 mg/kg，1次/天。連續(xù)治療8周為1個療程，共治療1個療程。

觀察組患兒在常規(guī)組治療方法的同時給予雙嘧達(dá)莫治療[11]。雙嘧達(dá)莫5 mg/d，于1 d內(nèi)分3次口服，連續(xù)治療8周為1個療程，共治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療1個療程后，比較兩組患兒的臨床療效。依據(jù)《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[12]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估臨床療效。以治療后臨床癥狀完全消失，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查提示冠狀動脈瘤顯著縮小為顯效；以治療后癥狀有所改善，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查提示冠狀動脈瘤有所縮小為有效；以患兒癥狀無改善或加重，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查未見冠狀動脈瘤縮小或加大為無效；總有效率＝（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）治療1個療程后，比較兩組患兒治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)[血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood count，WBC）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）]的變化情況、凝血功能指標(biāo)[血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）]的變化情況。于治療前后采集全部患兒空腹靜脈血樣3 ml，以3000 r/min的離心速度進(jìn)行離心，離心半徑為12.5 cm，處理10 min后取得血清。按照免疫酶聯(lián)吸附法檢測血清CRP、TNF-α、IL-6水平，按照免疫比濁法檢測Fib水平。使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測WBC、PLT水平，使用全自動型血沉儀檢測ESR水平，使用凝血功能檢測儀檢測PT、APTT。（3）治療后，對全部患兒均隨訪1年，觀察并比較兩組患兒的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（flowmediated dilation，F(xiàn)MD）、非內(nèi)皮依賴性舒張功能（nitroglycerin-mediated dilation，NMD）、頸動脈僵硬度指數(shù)（stiffness index，SI）和頸動脈內(nèi)中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)使用彩色多普勒超聲儀進(jìn)行檢測。（4）記錄并比較兩組患兒的遠(yuǎn)期不良轉(zhuǎn)歸情況，包括血栓、心肌梗死、冠狀動脈狹窄、心臟增大、左心功能降低的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23..0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用K-S法檢驗(yàn)資料的分布狀態(tài)，符合正態(tài)分布的資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的的臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.295，P＝0.022）。觀察組患兒的總有效率為97.44%（38/39），高于常規(guī)組患兒的76.92%（30/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.341，P＝0.007）。（表1）

表1 兩組患兒臨床療效的比較[n（%）]

2.2 炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患兒的CRP、TNF-α、IL-6、WBC、ESR水平均明顯低于常規(guī)組患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝11.965、4.484、16.153、17.830、11.558，P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患兒炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與觀察組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 常規(guī)組（n＝39） 觀察組（n＝39）CRP（mg/L）治療前 49.84±6.51 50.02±6.64治療后 35.42±4.93a b 23.11±4.12a TNF-α（ng/L）治療前 20.94±3.74 21.05±3.82治療后 14.83±3.46a b 11.92±2.11a IL-6（ng/L）治療前 59.86±5.98 60.11±6.04治療后 19.29±4.14a b 8.23±1.07a WBC（×109/L）治療前 15.47±1.14 15.50±1.21治療后 13.15±0.93a b 9.61±0.82a ESR（mm/h）治療前 67.96±6.73 68.03±6.89治療后 32.18±4.42a b 21.44±3.76a

2.3 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒的PLT、PT、APTT、Fib水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患兒的PLT少于本組治療前，F(xiàn)ib水平低于本組治療前，PT、APTT均長于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患兒的PLT明顯少于常規(guī)組患兒，PT、APTT均明顯長于常規(guī)組患兒，F(xiàn)ib水平明顯低于常規(guī)組患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝11.068、5.782、5.170、5.139，P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 治療前后兩組患兒凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與觀察組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 常規(guī)組（n＝39）觀察組（n＝39）PLT（×109/L）治療前 414.87±33.62 415.19±33.87治療后 235.34±20.38a b 187.23±17.93a PT（s） 治療前 10.26±1.02 10.24±1.01治療后 11.52±0.69a b 12.32±0.52a APTT（s） 治療前 29.25±3.21 29.19±3.18治療后 33.74±4.09a b 38.57±4.16a Fib（g/L） 治療前 3.65±0.73 3.67±0.74治療后 2.81±0.55a b 2.22±0.46a

2.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒的FMD、NMD、SI、IMT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1年，兩組患兒的FMD、NMD均低于本組治療前，常規(guī)組患兒的SI、IMT均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1年，觀察組患兒的SI、IMT與本組治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1年，觀察組患兒的FMD、NMD均高于常規(guī)組患兒，SI、IMT均低于常規(guī)組患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝23.581、6.451、2.143、3.630，P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患兒血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患兒血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與觀察組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 常規(guī)組（n＝39）觀察組（n＝39）FMD（%） 治療前 4.96±0.82 4.98±0.83治療后1年 1.87±0.23a b 3.42±0.34a NMD（%） 治療前 23.17±2.31 23.09±2.28治療后1年 18.07±1.78a b 20.89±2.07a SI 治療前 3.67±0.81 3.69±0.82治療后1年 4.16±0.99a b 3.71±0.86 IMT（mm） 治療前 0.49±0.07 0.50±0.08治療后1年 0.58±0.09a b 0.51±0.08

2.5 遠(yuǎn)期不良轉(zhuǎn)歸情況的比較

兩組患兒的血栓、心肌梗死、冠狀動脈狹窄、心臟增大、左心功能降低的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患兒的遠(yuǎn)期不良轉(zhuǎn)歸情況[n（%）]

3 討論

KD是一種主要發(fā)生于大小動脈的血管炎性病變，可引發(fā)全身性炎性反應(yīng)，繼而形成動脈瘤[13]。目前，KD的具體形成與進(jìn)展機(jī)制尚未能完全清晰，但臨床上多認(rèn)為本病的主要誘因是外源性感染引發(fā)免疫功能障礙從而導(dǎo)致血管損傷[14-16]。KD患兒的諸多血清炎性細(xì)胞因子水平異常升高，從而激活免疫應(yīng)答反應(yīng)，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管的通透性升高，誘發(fā)血小板過度聚集，從而形成高凝狀態(tài)或血栓[17-19]。冠狀動脈瘤是KD患兒的主要并發(fā)癥之一。KD并發(fā)冠狀動脈瘤的患兒可存在明確的血管內(nèi)皮功能損傷。KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒遠(yuǎn)期發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險有所上升，其頸動脈SI可見升高，同時存在頸動脈IMT增厚。動脈粥樣硬化形成與發(fā)展的過程通常最早累及動脈內(nèi)膜，特別是大中型動脈內(nèi)膜。外周血管壁IMT的異常增厚為動脈粥樣硬化重要的早期征象。IMT與冠狀動脈粥樣硬化程度具有相關(guān)性，也是冠狀動脈狹窄的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素。KD形成的動脈內(nèi)皮功能損傷多數(shù)難以完全恢復(fù)，從而導(dǎo)致SI加大；SI的加大又可導(dǎo)致冠狀動脈相關(guān)病變的發(fā)生與進(jìn)展。

阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白是KD并發(fā)冠狀動脈瘤的常規(guī)治療方法。阿司匹林是臨床普遍應(yīng)用的一種抗血栓藥物，在心腦血管血栓、靜脈血栓等血栓相關(guān)性疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用。阿司匹林能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并具有抑制炎性反應(yīng)的作用。丙種球蛋白是一種被動免疫蛋白，注射后能夠?yàn)榛純禾峁┟庖咔虻鞍變?nèi)所含的大量抗體，從而增強(qiáng)患兒的免疫功能，起到拮抗致病菌侵襲的作用。雙嘧達(dá)莫具有抗血栓、擴(kuò)張冠狀動脈的作用，目前主要應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)血栓性疾病的治療中。雙嘧達(dá)莫具有較好的抗血小板聚集功效，同時能夠改善血管的微循環(huán)，拮抗炎性反應(yīng)。鄒娜[20]的研究表明雙嘧達(dá)莫治療KD的臨床療效確切。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率高于常規(guī)組患兒；提示在常規(guī)抗凝治療的同時應(yīng)用雙嘧達(dá)莫能夠有效提高KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒的臨床療效。通過觀察兩組患兒治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患兒的各項(xiàng)炎性反應(yīng)指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組患兒；提示雙嘧達(dá)莫具有抑制炎性反應(yīng)的作用，對于及時阻斷或延緩KD并發(fā)冠狀動脈瘤的病情進(jìn)展具有重要意義。這一研究結(jié)論與李淑娟[21]研究的結(jié)論相符。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒的各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組患兒；提示雙嘧達(dá)莫與阿司匹林能夠發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步拮抗血小板聚集，從而有效緩解KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒的高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)是冠狀動脈瘤形成的重要基礎(chǔ)，因此，應(yīng)用雙嘧達(dá)莫能夠?yàn)榻獬齂D并發(fā)冠狀動脈瘤的致病基礎(chǔ)發(fā)揮積極作用。既往關(guān)于KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸情況的臨床研究相對較少。本研究對兩組患兒隨訪1年，對其血管內(nèi)皮功能進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，觀察組患兒的血管內(nèi)皮功能優(yōu)于常規(guī)組患兒；提示在常規(guī)抗凝治療的同時應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療，通過進(jìn)一步拮抗炎性反應(yīng)、改善患兒凝血功能的方式，發(fā)揮了促進(jìn)患兒遠(yuǎn)期血管內(nèi)皮功能恢復(fù)的功效。但是，由于KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒尚處于生長發(fā)育階段，通過抗凝治療均可有效治療患兒的冠狀動脈損傷，患兒的冠狀動脈修復(fù)能力較強(qiáng)，且本研究的隨訪時間較短，因此，兩組患兒的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸情況未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒經(jīng)抗凝治療后的預(yù)后通常較好，但常規(guī)抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療能夠進(jìn)一步改善KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒的凝血功能，抑制炎性反應(yīng)，對于預(yù)防患兒成年后動脈粥樣硬化具有積極作用。

綜上所述，KD并發(fā)冠狀動脈瘤患兒行抗凝治療后的預(yù)后較好，在常規(guī)抗凝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療可進(jìn)一步提高臨床療效，抑制炎性反應(yīng)，改善凝血功能。