負(fù)壓封閉引流治療糖尿病足潰瘍的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的再評(píng)價(jià)

黃仁燕 樊煒靜 徐 烽 楊 曉 李文惠 柳國(guó)斌

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院周?chē)懿】?，上?201203

2上海健康醫(yī)學(xué)院協(xié)同科研中心，上海 200237

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病患者后期常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。糖尿病患者一生中并發(fā)糖尿病足的概率為15%~25%，足部潰瘍一旦形成常經(jīng)久難愈，嚴(yán)重者可引發(fā)截肢甚至死亡[2]。因此，DFU的治療已經(jīng)成為研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。負(fù)壓封閉引流（vacuum sealing drainage，VSD）技術(shù)包括負(fù)壓創(chuàng)面治療（negative pressure wound therapy，NPWT）技術(shù)和負(fù)壓輔助封閉（vacuum assisted closure，VAC）技術(shù)。VSD系統(tǒng)是一種無(wú)創(chuàng)設(shè)備，在創(chuàng)面放置泡沫敷料，通過(guò)與真空連接的設(shè)備控制負(fù)壓壓力，一方面為創(chuàng)面提供一個(gè)封閉潮濕的生長(zhǎng)環(huán)境，另一方面還可以減少創(chuàng)面局部水腫，從而增加血流，增加有絲分裂，促進(jìn)肉芽形成，刺激創(chuàng)面，從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的[3-4]。近年來(lái)，VSD已廣泛應(yīng)用于DFU的治療中，已有研究提出VSD在DFU的治療中安全有效[5-6]。但同時(shí)也有研究指出VSD存在一些不良反應(yīng)，如傷口浸漬、傷口感染、滲液等[7-8]。隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，已有多篇有關(guān)臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表，其結(jié)果表明VSD治療DFU能夠有效促進(jìn)潰瘍愈合。但多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量不一，結(jié)果說(shuō)服力較低。因此，本研究通過(guò)對(duì)VSD治療DFU的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為臨床研究者提供科學(xué)的決策支持并為后期的研究提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年9月11日。中文檢索詞包括“負(fù)壓封閉引流”“負(fù)壓吸引”“負(fù)壓引流”“封閉負(fù)壓引流”“負(fù)壓傷口療法”“負(fù)壓封閉技術(shù)”“糖尿病足”“糖尿病潰瘍”“足潰瘍”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“系統(tǒng)綜述”“薈萃分析”“Meta分析”。英文檢索詞包括“vacuum sealing drainage”“VAC”“NPWT”“VSD”“ne gative pressure”“subatmospheric pressure dressing”“subatmospheric pressure therapy”“suction dressing”“topical negative pressure”“vacuum dressing”“vacuum assisted closure”“diabetic foot”“diabetic feet”“diabetic wound”“foot ulcer”“meta-analysis”“systematic review”等。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)研究方案中的設(shè)定條件，由兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。資料提取內(nèi)容主要包括文獻(xiàn)題目、發(fā)表期刊、作者信息、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、質(zhì)量評(píng)價(jià)工具、結(jié)局指標(biāo)等。若存在分歧，由兩人協(xié)商或?qū)で蟮谌綄＜医鉀Q。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型，VSD治療DFU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，語(yǔ)言限定為中文或英文。（2）研究對(duì)象，診斷為DFU的患者，年齡、性別、種族等不限。（3）干預(yù)措施，試驗(yàn)組采用VSD治療，對(duì)照組采用常規(guī)換藥或空白或其他治療方法。（4）結(jié)局指標(biāo)，潰瘍愈合率、潰瘍愈合時(shí)間、截肢率、不良事件發(fā)生率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；會(huì)議摘要；數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；研究對(duì)象合并其他疾病或其他慢性潰瘍患者。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用AMSTAR2量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[9]。

1.4.2 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADE方法評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量[10]。主要從研究的局限性、研究結(jié)果的不一致性、不直接性或間接性（不能確定是否為直接證據(jù)）、不精確性（精確度不夠或可信區(qū)間較寬）、發(fā)表偏倚5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。若資料為二分類(lèi)數(shù)據(jù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）；若資料為連續(xù)性數(shù)據(jù)，則采用均數(shù)差（mean deviation，MD）或加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）； 可 信 區(qū) 間（confidence interval，CI）均設(shè)為95%；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢文獻(xiàn)138篇，其中中國(guó)知網(wǎng)16篇，維普2篇，萬(wàn)方5篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)42篇，PubMed 32篇，Embase 28篇，the Cochrane Library 13篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)41篇，閱讀文題及摘要排除非VSD治療DFU的文獻(xiàn)81篇，閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇（不能提取數(shù)據(jù)2篇，干預(yù)措施不符合3篇，研究方案1篇，綜述1篇），最終納入9篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征

納入的9篇文獻(xiàn)中，3篇[11-13]為中文文獻(xiàn)，6篇[14-19]為英文文獻(xiàn)，9篇文獻(xiàn)均為期刊發(fā)表論文。其中7篇Meta分析[11-17]，2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[18-19]。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2008—2019年。具體見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 潰瘍愈合率

7篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17-19]分析了潰瘍愈合率。其中5篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17]進(jìn)行了合并分析，2篇文獻(xiàn)[18-19]僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在潰瘍愈合率方面優(yōu)于對(duì)照組，具體如下：（1）VSD治療DFU優(yōu)于空白或其他治療方法（OR＝2.00，95%CI：1.39~2.07，P＜0.01）[11]；（2）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)換藥（OR＝1.94，95%CI：1.36~2.77，P＜0.01）[12]（OR＝1.52，95%CI：1.23~1.89，P＜0.01）[14]；（3）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)敷料（RR＝1.48，95%CI：1.24~1.76，P＜0.01）[15]；（4）VSD治療DFU優(yōu)于濕性敷料（RR＝1.47，95%CI：1.18~1.84，P＜0.01）[17]。

2.3.2 潰瘍愈合時(shí)間

8篇文獻(xiàn)[11-18]分析了潰瘍愈合時(shí)間。其中7篇文獻(xiàn)[11-17]進(jìn)行了合并分析，1篇文獻(xiàn)[18]僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述，結(jié)果均顯示試驗(yàn)組患者的潰瘍愈合時(shí)間短于對(duì)照組，具體如下：（1）VSD治療DFU優(yōu)于空白或其他治療方法（WMD＝－13.99，95%CI： －22.26~－5.06，P＜0.01）[11]；（2）VSD 治療DFU優(yōu)于常規(guī)換藥（MD＝－20.29，95%CI：－23.30~－17.28，P＜0.01）[12]（WMD＝－16.95，95%CI：－17.59~－16.31，P＜0.01）[13]（MD＝ －1.10，95%CI：－1.83~－0.37，P＜0.01）[14]（MD＝－12.86，95%CI： －12.86~－8.52，P＜0.01）[16]；（3）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)敷料（MD＝－8.07，95%CI：－13.70~－2.45，P＜0.01）[15]；（4）VSD治 療DFU優(yōu)于濕性敷料（MD＝1.82，95%CI：1.27~2.60，P＜0.01）[17]。

2.3.3 截肢率

5篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17]分析了截肢率，其中3篇文獻(xiàn)[11-12,15]的結(jié)果顯示試驗(yàn)組在截肢率方面低于對(duì)照組，具體如下：（1）VSD治療DFU優(yōu)于空白或其他治療方法（OR＝0.33，95%CI：0.15~0.71，P＜0.01）[11]；（2）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)換藥（OR＝0.19，95%CI：0.09~0.41，P＜0.05）[12]；（3）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)敷料（RR＝0.31，95%CI：0.15~0.62，P＜0.01）[15]。2篇文獻(xiàn)[14,17]合并分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在截肢率方面無(wú)差異，具體如下：（1）VSD治療DFU與常規(guī)換藥無(wú)差異（RR＝0.35，95%CI：0.17~0.74，P＞0.05）[14]；（2）VSD治療DFU與濕性敷料無(wú)差異（RR＝0.25，95%CI：0.05~1.10，P＞0.05）[17]。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

6篇文獻(xiàn)[11,14-18]分析了不良反應(yīng)發(fā)生率，研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)主要包括不良疼痛、出血、水腫、局部傷口感染。1篇文獻(xiàn)[11]僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述，4篇文獻(xiàn)[14-17]進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體如下：（1）VSD治療DFU與常規(guī)換藥無(wú)差異（RR＝1.12，95%CI：0.66~1.89，P＞0.05）[14]（RR＝0.83，95%CI：0.60~1.16，P＞0.05）[16]；（2）VSD治療DFU與常規(guī)敷料無(wú) 差 異（RR＝1.12，95%CI：0.66~1.89，P＞0.05）[15]；（3）VSD治療DFU與濕性敷料無(wú)差異（RR＝0.96，95%CI：0.72~1.28，P＞0.05）[17]。1篇文獻(xiàn)[18]報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3.5 潰瘍面積減少率

4篇文獻(xiàn)[11,14-16]分析了潰瘍面積減少率。結(jié)果均顯示試驗(yàn)組在潰瘍面積減少率方面低于對(duì)照組，具體如下：（1）VSD治療DFU優(yōu)于空白或其他治療方法（WMD＝8.02，95%CI：3.35~12.69，P＜0.01）[11]；（2）VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)換藥（SMD＝0.89，95%CI：0.41~1.37，P＜0.01）[14]（WMD＝12.18，95%CI：8.50~15.86，P＜0.01）[15]（MD＝8.71，95%CI：3.25~14.17，P＜0.01）[16]。

2.3.6 住院費(fèi)用

3篇文獻(xiàn)[12-13,15]分析了住院費(fèi)用。其中1篇文獻(xiàn)[15]僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述，2篇文獻(xiàn)[12-13]進(jìn)行了合并分析，結(jié)果均顯示試驗(yàn)組在住院費(fèi)用方面低于對(duì)照組，具體如下：VSD治療DFU優(yōu)于常規(guī)換藥（MD＝－3.59，95%CI：－4.01~－3.17，P＜0.05）[12]（WMD＝－2.46，95%CI：－2.63~－2.29，P＜0.01）[13]。

2.3.7 肉芽形成時(shí)間

2篇文獻(xiàn)[14-15]分析了肉芽形成時(shí)間，但均僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述，均提示試驗(yàn)組的肉芽形成時(shí)間早于對(duì)照組。

2.3.8 生活質(zhì)量

2篇文獻(xiàn)[14-15]分析了生活質(zhì)量，但均僅對(duì)納入的RCT研究結(jié)果進(jìn)行了描述，結(jié)果提示試驗(yàn)組更能改善患者的心理和生理健康狀況。

2.3.9 住院時(shí)間

1篇文獻(xiàn)[12]分析了住院時(shí)間，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的住院時(shí)間短于對(duì)照組（MD＝－25.70，95%CI：－27.78~－23.62，P＜0.05）。

2.3.10 臨床療效

1篇文獻(xiàn)[16]分析了臨床療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（RR＝1.41，95%CI：1.22~1.62，P＜0.01）。

2.3.11 潰瘍深度

1篇文獻(xiàn)[15]分析了潰瘍深度，結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善潰瘍深度方面優(yōu)于對(duì)照組（MD＝40.82，95%CI：35.97~45.67，P＜0.01）。

2.4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

運(yùn)用AMSTAR2量表對(duì)9篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中2、4、7、9、11、13、15為關(guān)鍵條目，評(píng)分結(jié)果顯示88.89%的文獻(xiàn)報(bào)道了條目13[11-18]，77.78%的文獻(xiàn)報(bào)道了條目11[11-17]。非關(guān)鍵條目中，所有文獻(xiàn)均報(bào)道了條目1[11-19]，88.89%的文獻(xiàn)報(bào)道了條目5[11,13-19]，66.67%的文獻(xiàn)報(bào)道了條目6[13-18]，66.67%的文獻(xiàn)報(bào)道了條目8[11-12,14-15,17-18]。由于研究中只要存在1個(gè)關(guān)鍵條目不符合，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法即為極低質(zhì)量，因此本次納入的9篇文獻(xiàn)均屬于極低質(zhì)量。具體見(jiàn)表2。

表2 9篇VSD治療DFU文獻(xiàn)的AMSTAR2量表評(píng)分結(jié)果

2.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)納入的40個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面評(píng)估，結(jié)果顯示無(wú)高級(jí)、中級(jí)證據(jù)，23個(gè)極低級(jí)證據(jù)，17個(gè)低級(jí)證據(jù)，主要體現(xiàn)在潰瘍愈合率、潰瘍愈合時(shí)間、截肢率、不良反應(yīng)幾個(gè)結(jié)局指標(biāo)方面。具體見(jiàn)表3。

表3 9篇VSD治療DFU文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果

3 討論

隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，疾病治療方案日新月異。國(guó)際公認(rèn)大樣本RCT、Meta分析是評(píng)估治療方案有效性及安全性的可靠依據(jù)[20]。大多數(shù)RCT研究都是在小樣本、區(qū)域化條件下進(jìn)行的，導(dǎo)致同樣的研究可能得到不同的結(jié)果。目前迫切需要大樣本、多中心、跨區(qū)域、跨國(guó)界的臨床研究，但通常在多種因素影響下導(dǎo)致這類(lèi)課題尚未大范圍開(kāi)展。因此，針對(duì)某一疾病各種治療方案的小樣本、單個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)分析，是目前評(píng)估某種治療方案的主要手段之一。但在進(jìn)行Meta分析時(shí)，由于納入的RCT研究質(zhì)量不一、樣本量不均衡，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚和局限性。因此，對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行再評(píng)價(jià)十分必要。

本文針對(duì)VSD治療DFU的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道前期的設(shè)計(jì)方案，錯(cuò)失了遵循前期計(jì)劃實(shí)行方案降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)；納入文獻(xiàn)中僅33.33%的文獻(xiàn)在檢索策略設(shè)計(jì)上考慮了灰色文獻(xiàn)、研究方案注冊(cè)庫(kù)，未進(jìn)行全面的檢索，導(dǎo)致納入的RCT不全面，最終得出的結(jié)論具有一定的局限性；納入的文獻(xiàn)均未提供排除文獻(xiàn)的具體理由，透明度較低；納入文獻(xiàn)中22.22%的文獻(xiàn)在進(jìn)行Meta分析時(shí)未排除偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果不佳的文獻(xiàn)，在進(jìn)行異質(zhì)性分析時(shí)也未對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析解釋；此外，納入文獻(xiàn)中77.78%的文獻(xiàn)未報(bào)告潛在的利益沖突以及基金資源支持情況，隱藏了利益沖突可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。從結(jié)局指標(biāo)來(lái)看，雖然納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)果均顯示VSD治療DFU相對(duì)于其他治療方案來(lái)說(shuō)能夠有效提高潰瘍愈合率，縮短潰瘍愈合時(shí)間，但部分結(jié)局指標(biāo)僅對(duì)納入RCT研究的結(jié)果進(jìn)行了描述，并未對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，并通過(guò)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)納入的結(jié)局指標(biāo)均為低級(jí)證據(jù)或極低級(jí)證據(jù)。這一方面表明研究結(jié)果與真實(shí)臨床療效間可能存在一定差異，另一方面也說(shuō)明研究者在研究方法實(shí)施方面可能不夠全面、納入的RCT質(zhì)量可能偏低。本次納入的文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)評(píng)估，質(zhì)量較低。撰寫(xiě)本文的意義在于經(jīng)過(guò)評(píng)估目前已發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量較低，后期在撰寫(xiě)相關(guān)文章時(shí)需嚴(yán)格按照Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的寫(xiě)作規(guī)范，以期發(fā)表高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。

綜上所述，VSD治療DFU能夠有效提高潰瘍愈合率，縮短潰瘍愈合時(shí)間，但所納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析整體方法學(xué)質(zhì)量較差，證據(jù)質(zhì)量可信度較低，因此多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究仍是今后努力的方向，以期為評(píng)價(jià)VSD治療DFU的臨床療效提供依據(jù)。