基于美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫的注冊針灸臨床研究特征分析

張若凡，湯卓慧，周姝妮，于美玲，2，盧圣鋒，2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點實驗室，江蘇 南京 210023

完善臨床試驗注冊制度是提高針灸臨床研究質(zhì)量和報告質(zhì)量的重要途徑[1]，世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（international clinical trial registration platform，ICTRP）是該項制度的強(qiáng)大支持和推動者。目前，ICTRP 包含16 個一級注冊機(jī)構(gòu)，均有針灸相關(guān)臨床試驗注冊[2]，其中美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（http://clinicaltrials.gov/）國際認(rèn)可度較高，該平臺注冊的針灸臨床試驗約占ICTRP 中的80%[3]，在針灸臨床試驗注冊中占主導(dǎo)地位，對推動全球針灸臨床學(xué)術(shù)發(fā)展具有重要作用。2008 年，有研究者從研究規(guī)模大小、試驗設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)性、立題新穎性、研究實用性等角度對美國為主導(dǎo)的針灸臨床試驗特征進(jìn)行總結(jié)，為針灸臨床研究提供了較好參照和借鑒[4]。隨著針灸國際化步伐不斷加快，各國針灸相關(guān)研究也在不斷深入和拓展。為更好地了解針灸臨床試驗的動向和特點，本研究對2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中針灸相關(guān)注冊試驗特點進(jìn)行分析，以期為我國針灸臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)全面檢索美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（http:// clinicaltrials.gov/）已注冊的針灸臨床試驗。分別以acupuncture、electroacupuncture、acupoint、needling為檢索詞，限制注冊時間為2008 年1 月1 日－2019年12 月31 日，臨床試驗研究類型、研究結(jié)果選擇“All Studies”，招募情況、項目地區(qū)不限。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

由3 名研究者閱讀網(wǎng)頁信息、獨立篩選試驗，如有異議，與本課題負(fù)責(zé)人協(xié)商解決。納入標(biāo)準(zhǔn)：①針灸相關(guān)臨床試驗；②招募情況、疾病類型、所屬地區(qū)等均不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗組或?qū)φ战M不涉及針刺療法；②重復(fù)試驗。

1.3 資料提取與分析

提取資料包括項目注冊時間、狀態(tài)與類型、來源地區(qū)、機(jī)構(gòu)、研究目的、研究疾病、招募人數(shù)和試驗設(shè)計等。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel2016，建立資料提取表，其中研究機(jī)構(gòu)納入第一責(zé)任單位（即注冊單位），疾病名稱參照《內(nèi)科學(xué)》[5]，疾病系統(tǒng)分類參照《現(xiàn)代針灸病譜》[6]，研究類型參照《流行病學(xué)》[7]，規(guī)范數(shù)據(jù)并進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

剔除重復(fù)試驗及1 項僅涉及迷走神經(jīng)電刺激、2 項僅涉及干針療法試驗，最終納入738 項研究。

2.2 項目基本信息特征

2.2.1 針灸臨床注冊變化趨勢和來源國家分布

注冊針灸臨床試驗總體呈逐年增加趨勢。從2008年的35 項上升至2019 年的91 項，3 個峰值分別出現(xiàn)于2011、2015、2019 年，詳見圖1。738 項針灸試驗共涉及全球36 個國家，遍布六大洲。中國（含港澳臺）和美國分別以267、210 項居前2 位，其次為韓國（51 項）、巴西（34 項）、德國（31 項）、以色列（24項）。2014 年后中國針灸注冊試驗超過美國并持續(xù)快速增長，每年維持在30 項以上。

圖1 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗?zāi)甓确植?

2.2.2 針灸臨床注冊所屬研究機(jī)構(gòu)分布

納入項目中有7 項無明確機(jī)構(gòu)歸屬，其中3 項注冊單位為個人，歸為個人組；4 項注冊單位為疾病治療方案協(xié)作組，歸為協(xié)作組。其余試驗共涉及358 所研究機(jī)構(gòu)，主要為高等院校和醫(yī)院，詳見圖2、表1、表2。其中，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院注冊項目最多（22 項），其次為中國醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、臺灣長庚紀(jì)念醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)。

圖2 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)分布

表1 高等院校注冊量最多的國內(nèi)外前3 所研究機(jī)構(gòu)及其主要研究疾病

表2 醫(yī)院注冊量最多的國內(nèi)外前3 所研究機(jī)構(gòu)及其主要研究疾病

2.2.3 項目類型及狀態(tài)

納入項目主要為兩類：一類是以研究者主動給予試驗組干預(yù)措施為特征的試驗性研究，共711 項；另一類以評價觀察到的暴露與疾病聯(lián)系為特征的觀察性研究[7]，共27 項。在項目狀態(tài)統(tǒng)計中，已完成項目330 項（44.7%），在研項目231 項（31.3%），被迫終止項目39 項（5.3%），138 項（18.7%）狀態(tài)不明確。

2.3 項目內(nèi)容信息特征

2.3.1 研究目的

據(jù)項目申請者提供“研究目的”分類，包括治療538 項，支持性護(hù)理78 項，預(yù)防40 項，基礎(chǔ)原理研究25 項，衛(wèi)生服務(wù)研究7 項，診斷4 項，調(diào)查2 項，未知44 項。參照文獻(xiàn)[8]進(jìn)一步歸納為有效性研究572項，優(yōu)效性研究104 項，安全性研究70 項，基礎(chǔ)理論研究55 項，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)11 項。

2.3.2 疾病譜

納入試驗共涉及124 類病癥、16 個病癥系統(tǒng)。肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織系統(tǒng)、損傷中毒和外因的某些其他后果、腫瘤、精神行為障礙研究較多，見表3。注冊試驗研究最多的病癥為頸肩腰背痛、術(shù)后綜合征、腫瘤放化療后不良反應(yīng)，值得注意的是，這3 類病癥研究皆為美國注冊最多，2008－2019 年間均有注冊，見表4、圖3。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、不孕癥、手術(shù)檢查前/中的不適注冊量近5 年呈增長趨勢。

圖3 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 涉及前3 種病癥時間分布

表3 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中注冊針灸臨床試驗 涉及病癥系統(tǒng)分類

表4 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗涉及的前15 種病癥

2.3.3 研究設(shè)計特點

項目平均招募志愿者107 例，7 項研究規(guī)模超過1 000 例，其中6 項來自中國。711 項試驗性研究中，以針灸為主要介入手段的項目635 項。

2.3.3.1 盲法與研究設(shè)計方法

注冊針灸試驗中，618 項使用隨機(jī)分配方法，632項采用對照設(shè)計，共涉及8 種臨床試驗設(shè)計模式，詳見表5。共478 項研究使用盲法（單盲210 項、雙盲147 項、三盲93 項、四盲28 項），260 項未使用。雙盲試驗設(shè)計研究最多的疾病為術(shù)后綜合征、頸肩腰背痛、睡眠障礙；三盲設(shè)計研究最多的病癥為手術(shù)或檢查前/中的不適、頸肩腰背痛、術(shù)后綜合征；四盲設(shè)計研究最多的疾病為術(shù)后綜合征、頸肩腰背痛、不孕癥。電針為刺激方式的項目中盲法涉及項目數(shù)最多；在每種針刺方式使用盲法數(shù)與本類刺激方式總量比較中，激光針灸占比最高。

表5 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫針灸臨床試驗設(shè)計模式

2.3.3.2 對照組設(shè)計

對照組設(shè)計類型[9]共涉及5 類，詳見圖4。安慰劑對照中218 項使用假針刺設(shè)計。具體操作的假針刺處理中，56 項設(shè)計針刺位置改變、刺入假穴位，31項設(shè)計針刺位置不變（與試驗組一致），見表6。此外，還存在不同刺激量、刺激部位、刺激時間及頻率比較，如電針儀、激光儀等未輸出（33 項）、耳穴未埋籽（4項）、穴位注射劑更換（2 項）等對照措施。

圖4 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 對照組設(shè)計類型分布

表6 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 主要假針刺處理方式

2.3.3.3 針刺方式

研究項目涉及24 種針刺療法，手針、電針、耳針（耳穴埋籽、耳磁針、美國戰(zhàn)地耳針）、激光針灸使用率較高，詳見表7。

表7 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗使用最多的前10 種針刺方式及項目情況

3 討論與分析

3.1 注冊針灸臨床試驗基本信息特征

2008－2019 年，美國臨床數(shù)據(jù)庫中針灸臨床試驗注冊數(shù)量雖有起伏但整體呈上升趨勢，注冊試驗開展地區(qū)分布廣泛，涉及全球36 個國家，遍布六大洲，其中亞洲358 項、北美洲225 項、歐洲107 項、南美洲36 項、非洲8 項、大洋洲1 項、未知3 項，提示針灸已被越來越多的國家所接受，研究國際化程度已初具規(guī)模。亞洲注冊試驗研究主要集中在頸肩腰背痛、腦血管病、術(shù)后綜合征等疾病，北美洲為頸肩腰背痛、腫瘤放化療后不良反應(yīng)、術(shù)后綜合征，歐洲為術(shù)后綜合征、手術(shù)檢查前/中的不適、腫瘤放化療后不良反應(yīng)。從各國注冊疾病種類來看，中國注冊最多為腦血管病及其并發(fā)癥、術(shù)后綜合征、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；美國為頸肩腰背痛、腫瘤放化療后不良反應(yīng)、術(shù)后綜合征，這與高被引學(xué)術(shù)論文涉及疾病一致[10-11]。根據(jù)各國實際情況實施有側(cè)重的發(fā)展模式，體現(xiàn)出針灸國際化過程中必不可少的本土化歷程。

從注冊機(jī)構(gòu)來看，開展針灸臨床研究的機(jī)構(gòu)主要為高等院校、醫(yī)院和研究所，提示社會服務(wù)機(jī)構(gòu)是針灸研究的主體。中國（含港澳臺29 項）和美國高等院校注冊最多，分別為88、84 項。醫(yī)院注冊量僅次于高等院校，其中近一半項目源于高校附屬醫(yī)院。中國高校附屬醫(yī)院注冊量最多（共81 項，港澳臺附屬醫(yī)院7 項）；美國附屬醫(yī)院僅注冊2 項，研究所注冊64 項；此外，美國共有4 家軍事機(jī)構(gòu)參與注冊，涉及項目7 項。同時，Hamilton Health Sciences 公司、Kaiser Permanente 集團(tuán)等社會組織的參與，提示針灸的認(rèn)可度不斷加強(qiáng)。從研究規(guī)模來看，7 項試驗受試者招募超過1 000 例，針灸臨床研究規(guī)模正不斷擴(kuò)大，其中6 項來自中國，西京醫(yī)院注冊的“針刺配合強(qiáng)的松治療面神經(jīng)炎”項目樣本量高達(dá)1 800 例。此外，機(jī)構(gòu)間合作也在不斷增加，如針刺對多囊卵巢綜合征無排卵婦女活產(chǎn)的影響試驗[12]涉及國內(nèi)外30 個參與單位，提示針灸研究多單位多團(tuán)隊協(xié)作已成趨勢，也是高水平論文的保障之一。對項目狀態(tài)分析中發(fā)現(xiàn)，已完成項目330 項，但僅29 項試驗提交結(jié)果。不及時提交結(jié)果數(shù)據(jù)，無法評估和了解項目真實完成情況，不利于促進(jìn)研究成果的共享。

3.2 注冊針灸臨床試驗內(nèi)容信息特征

疾病譜分析結(jié)果顯示，介導(dǎo)各類疼痛的治療是注冊針灸臨床研究熱點，以疼痛性疾病為主的肌肉骨骼系統(tǒng)研究量遠(yuǎn)高于其他病癥系統(tǒng)，術(shù)后綜合征中則對術(shù)后疼痛狀態(tài)的研究最多，也有以疼痛為載體進(jìn)行治療方案和手法對比研究。

研究最多的為疼痛類疾病，與美國針灸門診疾病譜一致[13]。隨著美國阿片類藥物危機(jī)的出現(xiàn)[14]及為解決危機(jī)尋找替代性藥物和療法的H.R.6 法案簽署，疼痛為熱點的研究趨勢還將繼續(xù)維持。同時，針灸介入非疼痛類病癥的研究也得到重視，相應(yīng)注冊項目已達(dá)453 項，其中不孕癥研究量3 年來穩(wěn)步上升并于2019 年達(dá)峰值，為泌尿生殖系統(tǒng)研究最多病種；便秘成為消化系統(tǒng)的主要病種；肥胖癥作為新增病癥研究逐漸增多。此外，19 項研究以預(yù)防保健為研究目的，涉及對產(chǎn)后體質(zhì)量滯留和改善皮膚老化狀況的有效性和安全性研究。進(jìn)一步將納入試驗涉及病癥與《現(xiàn)代針灸病譜》[6]中的疾病比較，新增23 類病癥條目，包括灼口綜合征、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙、ICU 后遺癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥等；術(shù)后綜合征的范圍也有所豐富，包括術(shù)后認(rèn)知障礙、術(shù)后腸梗阻、術(shù)后炎癥、術(shù)后精神錯亂、術(shù)后消化功能障礙及造血干細(xì)胞移植后癥狀。提示針灸鎮(zhèn)痛效應(yīng)已被國際認(rèn)可，并在此基礎(chǔ)上不斷應(yīng)用于新的病癥，持續(xù)拓展疾病譜范疇。

從研究目的來看，注冊針灸試驗以有效性研究為主，其次為優(yōu)效性、安全性研究。優(yōu)效性研究在2015年注冊最多并呈增長態(tài)勢，其中28 項為針刺手法比較。納入試驗涉及經(jīng)絡(luò)研究較少，集中在2018－2019年，其中6 項通過近紅外光譜法和激光多普勒來評估心經(jīng)和肺經(jīng)的經(jīng)絡(luò)代謝特征，為2018 年國家重點研發(fā)計劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究專項，可見國家重大項目對國內(nèi)針灸臨床試驗有極大推動作用。此外，許多項目在評價有效性的同時，探討針刺作用的原理與起效機(jī)制；或就其安全性、成本效益展開研究，以期制定、完善臨床診療方案和探索新的診療模式。如杜伊斯堡埃森大學(xué)團(tuán)隊提出對乳腺癌患者全日托診所設(shè)想：開展綜合性治療包括身心療法、經(jīng)典自然療法（如水療、營養(yǎng)療法、運動療法等）和針灸，以改善乳腺癌患者放化療后狀態(tài)[15]。在明確針灸有效性基礎(chǔ)上，注冊臨床試驗逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等方面延伸，以促進(jìn)針灸醫(yī)學(xué)可持續(xù)發(fā)展。

注冊針灸臨床試驗研究設(shè)計多樣，以對照研究為主（632 項），雖然隨機(jī)對照研究一直作為評價干預(yù)措施與療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但也存在樣本量較小、研究對象代表性不足、研究環(huán)境過于理想化等固有局限[16]，因此，基于真實世界證據(jù)的研究近年來獲得廣泛關(guān)注[17]，正逐漸被引入針灸相關(guān)研究，如2019 年注冊的“建立針灸對中風(fēng)康復(fù)臨床預(yù)測模型”和2011 年注冊的“針灸疼痛控制研究”。隨著2018 年美國食品藥品管理局《真實世界證據(jù)方案框架》的發(fā)布，真實世界研究將不斷增多。從盲法使用人群來看，對受試者、研究者進(jìn)行的單、雙盲法占主要部分（357 項，74.7%）。因療法的特殊性，對針灸師和了解針刺感覺的受試者施盲較困難，故增加數(shù)據(jù)收集者、結(jié)局評價者和統(tǒng)計分析者的盲法，使用三盲法、四盲法，減少主觀因素和結(jié)局測量的偏倚。從注冊國家來看，三盲、四盲研究注冊量前3 位的國家為中國、美國、德國，可見在針灸臨床研究中使用對照、盲法已基本形成主流。

納入項目以針刺療法研究為主，艾灸療法較少。從針刺類型來看，手針注冊量排名第一，中國應(yīng)用最多。耳針注冊最多的國家是美國，并被定義為“戰(zhàn)地耳針”，與耳甲區(qū)為體表迷走神經(jīng)分布區(qū)密不可分[18]。穴位注射相關(guān)項目較少，其中5 項蜂針試驗皆來自韓國。此外，運動針灸4 項試驗均來自韓國，治療病癥皆為頸肩腰背痛。對照組設(shè)計中安慰劑對照和標(biāo)準(zhǔn)對照最多，有效性研究多使用安慰劑措施進(jìn)行對照，最優(yōu)效應(yīng)的研究多采用標(biāo)準(zhǔn)對照。注冊研究多考慮機(jī)體狀態(tài)、治療方案、心理因素和醫(yī)者診療經(jīng)驗對針刺效應(yīng)的影響，尤其是心理因素，常采用假針刺進(jìn)行對照。使用假針刺最多的國家為中國、美國、巴西、韓國、德國。關(guān)于假針刺操作方式，改變針刺位置，刺激假穴位項目最多。假穴位選取存在2 種情況：一是中醫(yī)學(xué)理論中與疾病治療無關(guān)或關(guān)系較小的穴位；二是在治療穴位附近旁開，或避開穴位點選取針刺部位。提示針刺仍是世界范圍內(nèi)接受度最高的針灸療法，明確有效性仍是當(dāng)前研究主體，但在排除其非心理安慰效應(yīng)的基礎(chǔ)上，尋找其效應(yīng)影響因素，提升其臨床效應(yīng)也是當(dāng)下需要關(guān)注的研究方向。

4 小結(jié)

綜上，美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中針灸試驗的注冊量整體呈逐年增長趨勢，歸屬地區(qū)雖集中于中國、美國，但涉及國家分布廣泛；不同國家、地區(qū)的注冊試驗疾病譜各有側(cè)重；高等院校及其附屬醫(yī)院是研究主力；研究規(guī)模較大，但結(jié)果提交率低；針灸疾病譜有所擴(kuò)大，疼痛仍是主要研究對象，并不斷拓展新病種，對于疑難雜癥方面研究增多；研究目的以明確針灸有效性為基礎(chǔ)，逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等延伸。試驗設(shè)計以對照研究為主，盲法使用率高，綜合考慮環(huán)境、醫(yī)者水平、假針刺的設(shè)置對療效的影響。與2008 年數(shù)據(jù)庫針灸注冊試驗特征[4]比較，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、立題新穎、實用性強(qiáng)等研究特點延續(xù)至今，研究規(guī)模普遍擴(kuò)大，研究目的從安全性轉(zhuǎn)為有效性評估，研究內(nèi)容不斷深入，數(shù)據(jù)庫中針灸試驗涉及國家之廣、病癥和針刺方式之多，均可體現(xiàn)出近10 年針灸國際化及在海外本土化的發(fā)展軌跡。高質(zhì)量臨床注冊是實施高水平臨床研究所必需，國內(nèi)研究需進(jìn)一步摸索符合針灸臨床特點的研究范式，實現(xiàn)從有效性研究向優(yōu)效性研究轉(zhuǎn)化。

本研究尚存在一定局限性，雖然美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫平臺具有針灸臨床研究風(fēng)向標(biāo)作用，但隨著各國對臨床研究的重視程度不斷增加，如中國中醫(yī)科學(xué)院聯(lián)合中國針灸學(xué)會、世界針灸聯(lián)合會已單獨建立針灸臨床注冊中心（二級注冊機(jī)構(gòu)），基于ICTRP 和開展針灸研究較多國家注冊平臺的整體分析將更能體現(xiàn)針灸臨床試驗研究全貌。同時，將已發(fā)表的臨床研究與其注冊方案，或中國臨床試驗注冊中心和其他英語國家臨床研究注冊中心數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析，都將從不同角度剖析注冊針灸臨床研究特點，更能說明針灸臨床試驗注冊在臨床研究的地位。