兒童重癥患者超說明書用藥情況分析

趙凱，田振，趙芳，沈怡萱，李思維，常瑛

(1.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西西安 710061；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東廣州 510623)

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。臨床實(shí)踐中，受諸多因素影響，超說明書用藥現(xiàn)象在各國普遍存在。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)兒童超說明書用藥的發(fā)生率為9.0%～78.7%，不同國家、同一國家范圍內(nèi)不同等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及不同病房的超說明書用藥情況均不相同，而重癥病區(qū)患兒更是超說明書用藥發(fā)生的“重災(zāi)區(qū)”[1]。一方面重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(ICU)常發(fā)生超說明書用藥，國內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查[2]顯示，有76.2%的ICU醫(yī)師開具過超說明書醫(yī)囑；另一方面兒童作為特殊人群極易發(fā)生超說明書用藥。國外報(bào)道[3]醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為23.7%～78.7%，兒童的超說明書用藥發(fā)生率更是高達(dá)36.3%～97.0%。因此，ICU患兒這一群體的超說明用藥情況亟待分析研究，以期規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)提高療效。目前國外進(jìn)行過相關(guān)研究[4-8]，但國內(nèi)鮮有報(bào)道?，F(xiàn)對(duì)2019年西北婦女兒童醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(PICU)的超說明書用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為促進(jìn)PICU合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

西北婦女兒童醫(yī)院是西北地區(qū)最大的三級(jí)甲等專科醫(yī)院。本研究將2019年醫(yī)院PICU的住院患兒作為樣本，按照病區(qū)類別即心臟科重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(CICU)、PICU和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(NICU)進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣，收集并整理住院期間的用藥醫(yī)囑及出院帶藥醫(yī)囑。排除：(1)病例資料不完整的病歷；(2)用法用量信息缺失的醫(yī)囑；(3)0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水醫(yī)囑；(4)中草藥、醫(yī)用材料、醫(yī)院自制制劑及自備藥品；(5)用藥方式中的沖洗、封管、皮試等。

1.2 抽樣方法

采用公式“n=(Zα/2/δ)2·π(1-π)”計(jì)算樣本量，π取90%，δ取2%，α取0.05，故應(yīng)抽取患者864例。根據(jù)醫(yī)院PICU 2019年入院患兒人次，按科室等比分層隨機(jī)抽樣法。為消除季節(jié)因素的影響，使調(diào)查具備較高的代表性，對(duì)各層逐月進(jìn)行隨機(jī)抽樣。應(yīng)用 SPSS 22.0軟件產(chǎn)生抽樣處方隨機(jī)數(shù)字表和抽樣日。按排除標(biāo)準(zhǔn)剔除，合并重復(fù)數(shù)據(jù)后，將隨機(jī)抽取的864例患兒作為研究的樣本量。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書、人民衛(wèi)生出版社出版的《超藥品說明書用藥參考》及超說明書用藥專家共識(shí)等，分析判斷患兒各條用藥醫(yī)囑超說明書用藥情況。對(duì)于不同廠家同種藥品，采用雙標(biāo)準(zhǔn)判斷，即該藥使用符合我院同通用名任一廠家說明書則不判斷為超說明書用藥；若說明書中提及兒童可以使用，應(yīng)“按照醫(yī)師建議”或“使用前咨詢醫(yī)師或藥師”，不將其歸入超說明書用藥。

目前，國內(nèi)外對(duì)超說明書用藥類型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，涉及超說明書用藥的主要類型包括說明書未涉及兒童使用藥品信息、禁忌證和適應(yīng)證不適宜、療程和劑量超標(biāo)、年齡和給藥途徑不適宜等。本研究分別從以下5個(gè)方面判斷各醫(yī)囑藥品超說明書使用情況，包括超用藥人群(未提及兒童藥品使用信息、患兒年齡、有效性尚未確定等)、超適應(yīng)證、超劑量(用量范圍±20%)、超用法(給藥頻次、給藥途徑)及超禁忌證。除采用劑量判斷超說明書用藥情況外，另設(shè)定劑量范圍(±20%)[9]標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)采用體表面積計(jì)算給藥量的藥品，采用“表面積(m2)=體質(zhì)量(kg)×0.035+0.1”進(jìn)行換算[10]。對(duì)于部分既明確兒童可以使用但又沒給出具體用法用量的藥品，按體質(zhì)量折算劑量判斷[11]。

1.3.2 年齡分段 根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)指南，按患兒入院年齡將其分為4個(gè)年齡段：新生兒(0～27天)，嬰幼兒(28天～23月)，兒童(2～11歲)，青少年(12～18歲)。

1.3.3 藥品分類 以世界衛(wèi)生組織(WHO)的解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)(ATC)分類為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品進(jìn)行分類。若存在多個(gè)編碼的藥品，根據(jù)藥品說明書中標(biāo)示的主要適應(yīng)證分類，若沒有編碼的藥品，則根據(jù)ATC分類原則和其說明書中標(biāo)示的主要適應(yīng)證為依據(jù)進(jìn)行分類。中成藥列為中成藥組?；舅幬飫澐忠罁?jù)《國家基本藥物目錄》(2018版)和《陜西省基本藥物增補(bǔ)目錄》。高警示藥物依據(jù)中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《中國高警示藥品推薦目錄(2019版)》。

1.4 數(shù)據(jù)采集

使用WPS office 2019 Excel軟件采集以下數(shù)據(jù)：病歷號(hào)、入院時(shí)間、科室、入院年齡(1歲以下精確到月齡、天數(shù))、性別、體質(zhì)量、全部出院診斷、處方醫(yī)師職稱、用藥醫(yī)囑(包括醫(yī)囑類型、藥品名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑)。必要時(shí)補(bǔ)充查詢病程記錄、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 22.0 軟件分析超說明書藥用情況，以患兒年齡、超說明書用藥類型、科室類別、醫(yī)師級(jí)別、藥品種類進(jìn)行歸納分析，并采用χ2檢驗(yàn)比較超說明書用藥發(fā)生率，進(jìn)一步的兩兩比較采用χ2分割法；采用 logistic 回歸模型分析超說明書用藥發(fā)生率與患兒年齡、性別、醫(yī)師級(jí)別、藥品基本信息(是否基本藥物、是否高警示藥品)相關(guān)性并以超說明書用藥的危險(xiǎn)因素表述。各因素調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比(OR)表示以其中一項(xiàng)因素為參照系，考察其他因素的作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR值越大的因素相比于參照系發(fā)生超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)越高；反之OR值越小的因素相比于參照系發(fā)生超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)越低(或參照系因素發(fā)生超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)越高)。

2 結(jié)果

2.1 患兒納入情況及超說明書用藥發(fā)生率

共抽取西北婦女兒童醫(yī)院2019年ICU患兒864例，其中男487例，女377例。按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除后，分析用藥醫(yī)囑共計(jì)13 926條，人均用藥醫(yī)囑16.12條，人均超說明書用藥醫(yī)囑9.79條，共涉及藥品種類200種?；純豪龜?shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)和藥品種類的超說明書用藥發(fā)生率分別為87.27%、53.02%和56.00%，其中男女患兒超說明書用藥醫(yī)囑條數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 超說明書用藥類型

超劑量用藥和超適應(yīng)證用藥合計(jì)構(gòu)成比78.93%。不同病區(qū)超說明書用藥類型構(gòu)成比排序略有差異，見表2。

表1 ICU患兒抽樣情況

表2 不同病區(qū)超說明書用藥類型構(gòu)成比

2.3 不同年齡段超說明書用藥發(fā)生率

新生兒(54.35%)與青少年(44.19%)超說明書用藥發(fā)生率較高，各年齡段患兒超說明書用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。按藥品種類分類結(jié)果見表4。

表3 不同年齡段超說明書用藥發(fā)生率

表4 不同年齡段及不同病區(qū)超說明書用藥種類分布

2.4 各科室超說明書用藥發(fā)生率

NICU、CICU、PICU患兒構(gòu)成比分別為87.96%、1.62%和10.42%，按醫(yī)囑條數(shù)計(jì)各病區(qū)超說明書用藥發(fā)生率依次為54.44%、51.15%和35.73%。各病區(qū)患兒超說明書用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。按藥品種類分類不同病區(qū)用藥構(gòu)成比見表4。

2.5 不同級(jí)別醫(yī)師超說明書用藥發(fā)生率

按醫(yī)囑條數(shù)統(tǒng)計(jì)各級(jí)別醫(yī)師超說明書用藥發(fā)生率依次為高級(jí)(57.11%)、中級(jí)(52.67%)及初級(jí)(46.95%)。不同級(jí)別醫(yī)師超說明書用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 不同種類藥品超說明書用藥發(fā)生率

按藥品種類分類，血液及造血系統(tǒng)用藥(65.31%)、消化及代謝系統(tǒng)用藥(22.02%)兩類約占總醫(yī)囑構(gòu)成比的87.33%。超說明書用藥發(fā)生率依次為泌尿生殖系統(tǒng)及性激素用藥(100.00%)，其他類用藥(62.50%)以及血液和造血系統(tǒng)用藥(61.96%)等。按ICU病區(qū)常用藥物分類，水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持藥物(77.52%)和其他類藥物(11.02%)約占總醫(yī)囑的88.54%，超說明書用藥發(fā)生率依次為抗凝藥物(88.79%)，水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持藥物(55.92%)和抗休克、擴(kuò)容類藥物(40.67%)等。見表5。

2.7 超說明書用藥危險(xiǎn)因素

新生兒超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他組別。女性患兒超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)是男性患兒的1.087倍。中級(jí)和高級(jí)職稱醫(yī)師發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是初級(jí)職稱的1.257倍和1.504倍。非基本藥物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與基本藥物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比值為0.921。高警示藥品發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非高警示藥品的5.261倍。見表6。

3 討論

盡管超說明書用藥并不意味著用藥不適宜，但我國的超說明書用藥并不具備法律效力。迄今國家尚未出臺(tái)超說明書用藥的相關(guān)政策法規(guī)，多數(shù)醫(yī)師仍以指南、專家共識(shí)和文獻(xiàn)報(bào)道等作為超說明書用藥依據(jù)，顯示由此導(dǎo)致患兒發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[12-14]。

本研究重點(diǎn)對(duì)我院2019年ICU患兒的超說明書用藥發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患兒和醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率分別為87.27%和53.02%，與國外兩項(xiàng)同類研究結(jié)論(患兒近90%[4]、醫(yī)囑53.9%[7])基本一致，表明國內(nèi)外重癥患兒的超說明書用藥發(fā)生率普遍較高。分析原因：一方面國內(nèi)外重癥患兒用藥的品種、規(guī)格與成人幾乎一致，多數(shù)藥物無患兒用藥數(shù)據(jù)；另一方面重癥患兒的病情緊急復(fù)雜，醫(yī)師用藥存在指征模糊劑量寬泛的情況。

表5 不同種類藥品超說明書醫(yī)囑發(fā)生率

表6 超說明書用藥危險(xiǎn)因素

3.1 超說明書用藥類型

前3位超說明書用藥類型為超劑量用藥(61.54%)、超適應(yīng)證用藥(17.39%)和超用藥人群(12.20%)，共占比91.13%，與報(bào)道[7]排名有差異。各病區(qū)超說明用藥發(fā)生率排名與報(bào)道[4]亦有所差異。表明超說明書用藥發(fā)生率存在地區(qū)地域特異性。分析原因可能是：(1)不同地域患兒人種方面生理指標(biāo)的差異，會(huì)導(dǎo)致用藥差異；(2)不同國家地區(qū)《藥典》中的藥品標(biāo)準(zhǔn)有差異；(3)不同地區(qū)的醫(yī)師用藥習(xí)慣有差異。

超劑量用藥排首位(5 141條醫(yī)囑)，其中包括其他類型932條，分析原因可能是：(1)經(jīng)常超劑量應(yīng)用的水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持藥物占不同年齡段及病區(qū)排名的首位；(2)醫(yī)師常根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)用藥，而不是參考藥品說明書；(3)同一藥物存在多種超說明書類型。

超適應(yīng)證用藥中10%氯化鉀注射液占比近90%，其中NICU占97%。根據(jù)《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[15]中的補(bǔ)鉀原則(生后3 d內(nèi)除有低鉀證據(jù)外，原則上不予補(bǔ)鉀)，查閱患兒檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)血清K+濃度在正常參考范圍(3.50～5.30 mmol/L)，屬超適應(yīng)證用藥。分析原因，新生兒的鉀離子濃度一般通過血?dú)夥治龊脱迳瘻y(cè)得，通常血?dú)夥治鼋Y(jié)果會(huì)早于血清生化結(jié)果報(bào)告。醫(yī)師常會(huì)根據(jù)血?dú)夥治鲡涬x子輕微偏低結(jié)果而直接下達(dá)補(bǔ)鉀醫(yī)囑，且血?dú)夥治龅慕Y(jié)果一般在病程中沒有特意體現(xiàn)。有研究[16]顯示，與生化電解質(zhì)的檢查結(jié)果相比，血?dú)夥治鲭娊赓|(zhì)中的鉀、鈉、鈣和氯離子水平明顯偏低。這可能是因?yàn)殪o脈血經(jīng)細(xì)胞代謝后，靜脈回流導(dǎo)致結(jié)果偏高，一般生化檢查結(jié)果更準(zhǔn)確一些。因此關(guān)于補(bǔ)鉀原則方面有待于下一步與臨床醫(yī)師進(jìn)行更加深入的探討。

超人群用藥中低分子量肝素鈉注射液占比65%，丙氨酰谷氨酰胺注射液占比近10%。兩藥說明書中關(guān)于兒童用藥一項(xiàng)中明確提示本品不適用于兒童或不推薦使用。

3.2 超說明書用藥危險(xiǎn)因素

國外研究[17-19]發(fā)現(xiàn)：(1)住院患兒年齡越小超說書用藥發(fā)生率越高；(2)2歲以下兒童超說明書用藥發(fā)生率最高，其中新生兒最高達(dá)83%；(3)女性患兒超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)高(調(diào)整OR=1.2)。與本研究結(jié)論類似。超說明書用藥發(fā)生率存在差異可能是因?yàn)楦哳l用藥排名存在性別差異，男性患兒用藥前5位分別是10%氯化鉀注射液、10%氯化鈉注射液、50%葡萄糖注射液、小兒復(fù)方氨基酸注射液、中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，而女性患兒分別是10%氯化鈉注射液、小兒復(fù)方氨基酸注射液、50%葡萄糖注射液、10%氯化鉀注射液、中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液。是否是因?yàn)樯碇笜?biāo)存在性別差異導(dǎo)致用藥差異，亟待進(jìn)一步的分析研究。

超說明書用藥發(fā)生率隨醫(yī)師級(jí)別上升而增高，與國內(nèi)報(bào)道[20]一致。提示隨著職稱升高，醫(yī)師對(duì)藥品說明書的依賴性減少。因此，高級(jí)別醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)藥品說明書學(xué)習(xí)，關(guān)注說明書的最新變化而不是僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)將說明書作為用藥主要參考和法定依據(jù)。

本研究的超說明書用藥發(fā)生率(53.02%)比我院2017年門診患兒的發(fā)生率(46.76%)高。此外，基本藥物風(fēng)險(xiǎn)比非基本藥物高，與我院2017年門診患兒的結(jié)果相反[21]，高警示藥物風(fēng)險(xiǎn)比非高警示藥物高5倍多。提示我院PICU基本藥物和高警示藥物使用存在較高風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師亟需形成基本藥物治療規(guī)范，并警惕高警示藥物用藥中的危險(xiǎn)因素，例如新生兒全靜脈營養(yǎng)(TPN)中多藥合用的限量要求等。

3.3 本研究的局限性

本研究中年齡組間和各病區(qū)間的樣本量差異、藥師水平和研究者對(duì)超說明書判斷標(biāo)準(zhǔn)的理解，都可能是影響結(jié)果的不利因素。另外，目前關(guān)于重癥患兒腎功能亢進(jìn)(ARC)的定義標(biāo)準(zhǔn)和臨床結(jié)局尚無定論[22]，由此對(duì)受ARC影響的抗菌藥物，其超說明書用藥的超劑量范圍仍值得進(jìn)一步探討。下一步需擴(kuò)大樣本量，探討完善標(biāo)準(zhǔn)，以便更準(zhǔn)確客觀地反映本院重癥患兒的超說明書用藥情況。

兒童并不是成人的縮小版，低證據(jù)的超說明書用藥，不但會(huì)增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)引起潛在的醫(yī)患糾紛[23]。盡管重癥患兒超說明書用藥的現(xiàn)狀會(huì)一直存在，但存在不等于合理。首先醫(yī)師用藥需要用充足的臨床試驗(yàn)證據(jù)和法定文件作為支持；其次藥企需即時(shí)跟進(jìn)最新的治療經(jīng)驗(yàn)及用藥指南，持續(xù)進(jìn)行藥物研發(fā)，綜合評(píng)估患兒用藥的安全性、有效性、藥動(dòng)學(xué)和最佳給藥劑量等方面內(nèi)容；最后藥師需積極與醫(yī)師溝通探討，發(fā)揮用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范超說明用藥審批流程，保證患兒用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。