新型冠狀病毒疫苗突破性感染的研究進(jìn)展

秦濤，張禎禎，趙瑞秋，鄭改煥，彭小蓉，楊汝鈴，吳小英，許紅梅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

2019年12月，中國(guó)武漢首次報(bào)道了一種不明原因的病毒性肺炎病例，病例臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，少數(shù)病人表現(xiàn)呼吸困難，胸片呈雙肺浸潤(rùn)性病灶[1]。2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布該嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)紊亂綜合征為全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并于2月11日將該疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，隨即國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)在其官方網(wǎng)站上宣布新型冠狀病毒命名為重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。世界衛(wèi)生組織于2020年3月11日發(fā)布了大流行宣言。此后，SARS-CoV-2在世界上幾乎所有國(guó)家的傳播正在造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)動(dòng)蕩。在缺乏具體有效治療的情況下，研制疫苗成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域最緊迫、最重要的措施，全球一直在競(jìng)相研制安全有效的SARS-CoV2疫苗。2020年10月8日，中國(guó)同全球疫苗免疫聯(lián)盟簽署協(xié)議，正式加入“新型冠狀病毒肺炎疫苗實(shí)施計(jì)劃”。截至2021年6月，獲批上市或可緊急使用的新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠)疫苗已達(dá)16種(見表1)，且疫苗最大產(chǎn)能已突破150億劑。

表1 COVID-19疫苗

根據(jù)目前報(bào)道，新冠疫苗在預(yù)防SARS-CoV-2感染方面安全有效[2-4]。盡管新冠疫苗的效力很高，但仍有完全接種疫苗(即接受了FDA批準(zhǔn)的所有推薦劑量的新冠疫苗)的人群會(huì)出現(xiàn)SARS-CoV-2的癥狀或無癥狀感染。因此，調(diào)查完全接種疫苗人群的SARS-CoV-2感染情況，并監(jiān)測(cè)從這些感染者中發(fā)現(xiàn)的病例特征和SARS-CoV-2的變異趨勢(shì)勢(shì)在必行。隨著新冠毒株不斷變異，截至目前，WHO已經(jīng)命名了11個(gè)新冠毒株變種。本研究旨在對(duì)SARS-CoV-2的特征、變異病毒株及突破性感染的研究現(xiàn)況作一綜述。

1 SARS-CoV-2的特征

冠狀病毒屬的病毒是一種具有囊膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，可感染人、豬、貓、嚙齒動(dòng)物和禽類等多個(gè)物種。而SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，可引起嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，具有極強(qiáng)的致病性和傳染性。其基因組能夠轉(zhuǎn)錄多達(dá)29種蛋白質(zhì)，包括ORF1ab蛋白、NSPs蛋白，S、M、E和N蛋白4種主要結(jié)構(gòu)蛋白及相關(guān)輔助蛋白等。S蛋白是形成冠狀病毒外層并保護(hù)內(nèi)部RNA結(jié)構(gòu)的蛋白，通過形成的同源三聚體使病毒表面形成明顯刺突，刺突的一部分可延伸并附著在ACE2(angiotensin-converting enzyme 2)蛋白質(zhì)上，使病毒得以入侵細(xì)胞，這一特性使之成為目前開發(fā)疫苗治療的靶點(diǎn)[5]。當(dāng)基因組發(fā)生突變后，病毒的傳播能力會(huì)改變，例如S蛋白受體結(jié)合域(RBD)出現(xiàn)非同義突變，使其與ACE2受體結(jié)合的親和力更高，或使跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割更有效[6-7]。此外，突變也可能導(dǎo)致疫苗突破，盡管有證據(jù)表明氨基末端結(jié)構(gòu)域起著重要作用，但S蛋白的RBD作為免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)域[8]，其突變可能導(dǎo)致一種或多種疫苗的免疫逃逸[9]。

2 SARS-CoV-2變異病毒株

WHO通過使用希臘字母來命名重要SARS-CoV-2變異病毒株[10]，并根據(jù)其傳播力及致病力不同，將其分為關(guān)切變異株(variant of concern，VOC)及關(guān)注變異株(variant of interest，VOI)。VOC毒株較VOI毒株的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)更高，更受大眾關(guān)注。VOC必須滿足以下3個(gè)條件之一：(1)傳播能力增強(qiáng)或者流行特點(diǎn)出現(xiàn)不良方向的改變；(2)毒力增強(qiáng)或者臨床致病性增加；(3)毒株的變異使公共衛(wèi)生、社會(huì)干預(yù)措施，或現(xiàn)有診斷、疫苗、治療方法的有效性降低。VOC毒株包括2020年9月在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7，即Alpha變異病毒；2020年5月在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351，即Beta變種病毒；2020年11月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1，即Gamma變種病毒；以及2020年10月在印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617.2，即Delta變異病毒。

VOI毒株需滿足以下兩個(gè)條件之一：(1)相比較參考毒株，變異株基因組的變異引起了病毒表型的改變；(2)變異株引起社區(qū)傳播或者在多個(gè)國(guó)家地區(qū)傳播。VOI毒株包括2020年3月在美國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.427/B.1.429稱為Epsilon變種病毒；2020年4月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.2稱為Zeta變種病毒；2020年12月在多國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.525稱為Eta變種病毒；2021年1月在菲律賓發(fā)現(xiàn)的P.3稱為Theta變種病毒；2020年11月在美國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.526稱為Iota變種病毒；2020年 10月在印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617.1稱為Kappa變異病毒；2020年8月在秘魯發(fā)現(xiàn)的C.37稱為L(zhǎng)ambda變種病毒。

3 新冠疫苗的突破性感染

新冠疫苗的突破性感染是指在完成疫苗接種14天后接種者的新冠病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。目前，疫苗突破性感染只發(fā)生在所有接種者中的小部分人身上，并且僅占所有COVID-19病例的小部分[11-14]。因新冠疫苗接種而受到保護(hù)的COVID-19病例，使其免于住院治療或死亡的患者數(shù)量都遠(yuǎn)超疫苗突破病例的數(shù)量[15]。在疫苗推出后的臨床試驗(yàn)和觀察性研究中，多種mRNA疫苗在預(yù)防癥狀性疾病和嚴(yán)重疾病方面均有效[2-3，16]。在臨床試驗(yàn)中，在接種第一劑疫苗后14天對(duì)癥狀性疾病保護(hù)的有效性為52%～95%，在第二劑疫苗接種后7天對(duì)癥狀性疾病保護(hù)的有效性為95%[2，16]。對(duì)接種疫苗的醫(yī)護(hù)人員的早期觀察報(bào)告表明，第一劑疫苗接種后14天后有效性達(dá)80%，第二劑疫苗接種后14天后有效性達(dá)90%[17-19]。此外，疫苗還可以預(yù)防無癥狀感染[12]。

3.1 Alpha變異毒株

2020年9月，Alpha變異毒株首次在英國(guó)被檢測(cè)到，由于其傳染性較高，迅速在全球范圍內(nèi)成為主要變異株。在Alpha(B.1.1.7)變異病毒的突破性感染病例發(fā)現(xiàn)其中和抗體和免疫球蛋白(Ig)G抗體峰值滴度的差異與感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，提示疫苗接種后的中和抗體滴度是整體免疫反應(yīng)的標(biāo)志，并且IgG滴度也可能發(fā)揮作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)感染期中和抗體滴度與病毒載量相關(guān)，因此與突破性病例的傳染性相關(guān)。目前的研究表明，新冠疫苗對(duì)Alpha的有效性可達(dá)70%～90%，但對(duì)Alpha感染性和傳染性的保護(hù)作用有所減弱[20]。然而，血清抗體水平的下降仍不能作為加強(qiáng)疫苗接種時(shí)間的指標(biāo)，因?yàn)橐呙绲谋Ｗo(hù)程度更多地取決于初始免疫反應(yīng)，而不是抗體水平的波動(dòng)。

3.2 Beta變異毒株

Beta(B.1.351)變異毒株于2020年5月首次在南非檢測(cè)到。Beta的N501Y突變可使其傳染性增強(qiáng)，而E484K突變可協(xié)助其躲避免疫系統(tǒng)的追蹤，尤其是在第二劑接種后的第7～13天內(nèi)更易出現(xiàn)免疫逃逸[21]。故Beta變異毒株與早期新冠變異毒株相比更具傳播性(高于原始新冠病毒約50%)、抗體抵抗力也更強(qiáng)，隨之病例住院率、ICU入住率和死亡風(fēng)險(xiǎn)都更高。盡管在特定時(shí)間窗口的新冠疫苗突破性感染會(huì)更為頻繁，但目前的數(shù)據(jù)仍顯示大規(guī)模兩劑新冠疫苗接種可控制新冠病毒感染并控制其傳播[21]。有研究[22]報(bào)道，醫(yī)務(wù)工作者在完成兩劑新冠疫苗接種后出現(xiàn)新冠Beta病毒感染，并將其傳染給未接種新冠疫苗的伴侶，表明完成新冠疫苗接種的個(gè)人仍有將突破性感染傳染給密切接觸者的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其職業(yè)高危性相關(guān)。

3.3 Gamma變異毒株

自2020年11月在巴西發(fā)現(xiàn)了P.1，即Gamma變種病毒，很快Gamma變種病毒(以及其他變體)迅速開始傳播。Gamma變種病毒有較高的傳染率，并參與抗體介導(dǎo)免疫功能調(diào)節(jié)[23]，主要是因?yàn)镾蛋白的RBD區(qū)域的一組突變(E484K、N501Y)[24-25]和D614G[26]所致，這些突變組合可能會(huì)影響中和活性[27-30]。但根據(jù)目前的報(bào)道，巴西感染了P.1 SARS-CoV-2變異毒株的患者，雖需要住院治療，但病情較輕，且病情好轉(zhuǎn)較快。作者認(rèn)為患者的病情及康復(fù)程度與他們最近完成新冠疫苗接種直接相關(guān)。至少接種一劑疫苗可使癥狀性SARS-CoV-2感染率下降50%。但巴西疫苗CoronaVac的安全性和免疫原性在成人Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中仍受到質(zhì)疑[31]。也有學(xué)者報(bào)道，Gamma變異毒株引起的SARS-CoV-2在法屬圭亞那某金礦出現(xiàn)暴發(fā)性感染，有55%(24/44)的員工感染，其中87%的患者有癥狀，但均無嚴(yán)重病情患者。完成疫苗接種的礦工的發(fā)病率低于未接種疫苗礦工發(fā)病率[32]。

3.4 Delta變異毒株

Delta毒株于2020年10月份在印度首次出現(xiàn)，并迅速成為導(dǎo)致目前全球新冠疫情的主要致病變異株，引起了全球的廣泛關(guān)注。英國(guó)公共衛(wèi)生局的報(bào)告顯示，Delta毒株的傳播能力比英國(guó)變異株Alpha高60%[33]。Delta突變株S蛋白在其中三個(gè)區(qū)域(450-469 IDf、480-499 IDg和522-646 IDh)中含有突變，導(dǎo)致疫苗誘導(dǎo)抗體的中和作用降低[34]。目前，Delta毒株已進(jìn)一步演變?yōu)镈elta plus，這種變異株對(duì)印度正在推行的“抗體雞尾酒療法”表現(xiàn)出很強(qiáng)的耐藥性[35]。Delta變異毒株引起的臨床癥狀更為嚴(yán)重，感染Delta變異毒株的患者住院風(fēng)險(xiǎn)高于Alpha變異毒株的2倍[36]。且疫苗對(duì)Delta變異毒株感染的有效性也有所降低，對(duì)于有臨床癥狀的新冠感染患者，兩劑輝瑞疫苗對(duì)Delta毒株和Alpha毒株的有效性分別是88%和93%[37]。有證據(jù)顯示，接種新冠疫苗可以有效避免Delta變異毒株導(dǎo)致的重癥感染，兩劑輝瑞疫苗接種可將感染Delta毒株后住院的風(fēng)險(xiǎn)降低96%[38]。此外，也有報(bào)道稱感染Delta變異毒株的患者在接受單克隆抗體(bamlanivimab/etesevimab)治療后，癥狀迅速緩解[39]。亦有研究表明，阿斯利康疫苗對(duì)Delta變異毒株具有相對(duì)較高的中和反應(yīng)，但其有效性總體低于Alpha變異毒株[40]。

以上研究都存在一定的局限性：(1)病例數(shù)量相對(duì)較少。(2)大部分病例為年輕人和健康人，并且突破性感染癥狀相對(duì)輕微。因此，無法確定預(yù)防嚴(yán)重感染或同時(shí)患有其他疾病的老年人、免疫缺陷或免疫抑制等弱勢(shì)群體感染的相關(guān)性。(3)數(shù)據(jù)可能不完整或不具有總體代表性。出現(xiàn)新冠疫苗突破性感染的患者，特別是那些無癥狀或病情輕微的患者，可能不會(huì)進(jìn)行新冠病毒相關(guān)檢測(cè)。(4)對(duì)照組無法根據(jù)檢測(cè)或接觸情況進(jìn)行配對(duì)，而只能根據(jù)接種疫苗與否、感染與否以及進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)的時(shí)間進(jìn)行匹配。因此無法控制暴露于COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)差異，可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)新冠病毒的突破性感染評(píng)估有誤。

綜上所述，新冠疫苗接種仍是目前預(yù)防新冠病毒感染最有效，也是最具成本效益的策略。無論是針對(duì)具有免疫逃逸還是傳染性強(qiáng)的新冠變異毒株，目前的新冠疫苗仍然可以起到很好的保護(hù)作用，特別是對(duì)重癥病例的防護(hù)，以減少病死率。但將來病毒仍有可能繼續(xù)出現(xiàn)一系列突變，從而導(dǎo)致疫苗實(shí)際上失去效力。因此在疫苗設(shè)計(jì)策略的研究中，對(duì)抗體結(jié)合和中和能力的敏感監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，以及疫苗是否需要多次接種和加強(qiáng)免疫也有待進(jìn)一步的研究。

致謝：感謝重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院華子瑜教授對(duì)本文的指導(dǎo)及修改。