淚腺I(mǎi)gG4相關(guān)性眼病19例臨床病理分析

劉 輝，楊菁茹，任雨潔，李元朋，夏益敏，王卉芳,蔣婉婷

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是近年才逐漸被認(rèn)識(shí)的一類(lèi)自身免疫性系統(tǒng)性疾病[1-3]，病變累及眼部時(shí)稱(chēng)為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-related ophthalmic disease, IgG4-ROD)。IgG4-ROD常累及淚腺、眼外肌、眼瞼及三叉神經(jīng)等[4]，淚腺I(mǎi)gG4-ROD常表現(xiàn)為雙眼淚腺無(wú)痛性腫大，病理學(xué)上常需要與淚腺炎性假瘤、Mikuliczs病和淋巴瘤等相鑒別。本文回顧性分析19例淚腺I(mǎi)gG4-ROD，并收集淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病作為對(duì)照，分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及病理學(xué)改變并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高臨床及病理醫(yī)師對(duì)淚腺I(mǎi)gG4-ROD的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集陜西省西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)2010年12月～2020年12月確診的淚腺I(mǎi)gG4-ROD 19例(32只眼)，另收集10例淚腺炎性假瘤和10例淚腺M(fèi)ikuliczs病作為對(duì)照(22只眼)。切片均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師重新閱片，并收集所有病例的臨床資料進(jìn)行分析。

1.2 方法組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，免疫組化染色采用EnVision法，所用IgG4和IgG一抗均購(gòu)自福州邁新公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 病理學(xué)特征判斷病理指標(biāo)判讀標(biāo)準(zhǔn)如下。淋巴濾泡形成程度判斷：每HPF可見(jiàn)3個(gè)及以上淋巴濾泡為“”，每HPF可見(jiàn)2個(gè)淋巴濾泡為“”，每HPF可見(jiàn)1個(gè)淋巴濾泡為“+”，未見(jiàn)淋巴濾泡為“-”。間質(zhì)纖維化程度判斷：>1/2淚腺組織被纖維組織替代為“”，1/3～1/2淚腺組織被纖維組織替代為“”，<1/3淚腺組織被纖維組織替代為“+”，未見(jiàn)纖維組織為“-”。根據(jù)是否出現(xiàn)席紋狀纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞及閉塞性靜脈炎相應(yīng)判讀為陽(yáng)性或陰性。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)組病例必須滿(mǎn)足：(1)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淚腺腫大、三叉神經(jīng)增粗、眼外肌增粗或包塊，或眼部組織多發(fā)的肥厚性病變；(2)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)伴有纖維化，通常會(huì)有一個(gè)生發(fā)中心，且滿(mǎn)足IgG4/IgG細(xì)胞>40%且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF。此外當(dāng)血清IgG4≥1.35 g/L為“確定診斷”，無(wú)血清IgG4升高時(shí)僅滿(mǎn)足條件(1)和(2)時(shí)為“很可能診斷”，本文將“確定診斷”和“很可能診斷”均納入實(shí)驗(yàn)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組織病理學(xué)特征等計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；間質(zhì)纖維化程度及淋巴濾泡數(shù)量屬于等級(jí)資料，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)為計(jì)量資料，呈非正態(tài)分布以M(P25，P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像學(xué)特征19例淚腺I(mǎi)gG4-ROD患者年齡28～83歲，平均57.4歲，男女比為12 ∶7，病變位于雙眼13例，單眼6例，臨床表現(xiàn)多為淚腺無(wú)痛性腫大，部分患者伴有眼球突出或運(yùn)動(dòng)受限，其中14例患者血清IgG4升高(3.33～21.7 g/L)。影像學(xué)多表現(xiàn)為雙眼淚腺腫大，部分患者出現(xiàn)眼外肌腫大或眶下神經(jīng)增粗。部分患者出現(xiàn)病情反復(fù)，其中最長(zhǎng)病程反復(fù)發(fā)作持續(xù)14年，19例IgG4-ROD中14例獲得隨訪，隨訪時(shí)間5個(gè)月～4年，6例復(fù)發(fā)。

2.2 病理特征9例淚腺I(mǎi)gG4-ROD大體多表現(xiàn)為境界清楚的結(jié)節(jié)，切面實(shí)性，質(zhì)中，部分送檢組織破碎。鏡下表現(xiàn)為顯著的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成(圖1)，背景常伴有顯著的纖維化，并可見(jiàn)席紋狀纖維化(圖2)，閉塞性靜脈炎未見(jiàn)，免疫組化可見(jiàn)大量IgG(圖3)和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞(圖4)，且均滿(mǎn)足IgG4/IgG細(xì)胞>40%及IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF。對(duì)照組(淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病)病例中也可見(jiàn)顯著的纖維化及大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，但并未發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，僅表現(xiàn)為散在少量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞(圖5、6)。

圖1 淚腺I(mǎi)gG4-ROD鏡下見(jiàn)顯著的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成 圖2 淚腺I(mǎi)gG4-ROD鏡下見(jiàn)背景伴有顯著的纖維化，并出現(xiàn)席紋狀纖維化 圖3 淚腺I(mǎi)gG4-ROD病灶組織中出現(xiàn)IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞，EnVision法 圖4 淚腺I(mǎi)gG4-ROD病灶組織中出現(xiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，EnVision法 圖5 淚腺炎性假瘤病變組織中僅出現(xiàn)散在少量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，EnVision法 圖6 淚腺M(fèi)ikuliczs病變組織中僅出現(xiàn)散在少量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，EnVision法

2.3 淚腺I(mǎi)gG4-ROD組與非IgG4-ROD組臨床病理特征比較淚腺I(mǎi)gG4-ROD組與非IgG4-ROD組相比，性別差異無(wú)顯著性(P>0.05)。IgG4-ROD組病變雙眼累及率更高，差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組淋巴濾泡形成更為明顯，均為中到重度(～)，與對(duì)照組相比差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組背景纖維化更為明顯，中到重度纖維化病例更多見(jiàn)(～)，差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量中位數(shù)為60個(gè)/HPF，對(duì)照組中位數(shù)僅為1個(gè)/HPF，差異有顯著性(P<0.05，表1)。

表1 淚腺I(mǎi)gG4-ROD組與非IgG4-ROD組病理特征比較

3 討論

隨著2015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸被采納，人們對(duì)于該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)也逐漸深入，部分曾經(jīng)診斷的淚腺淋巴組織增生性疾病被重新認(rèn)識(shí)分類(lèi)。IgG4-ROD占系統(tǒng)性IgG4-RD的4%～34%[6]，好發(fā)于中老年人，女性多見(jiàn)，常累及淚腺、眼外肌、眼瞼及三叉神經(jīng)等，也有罕見(jiàn)報(bào)道發(fā)生于鞏膜和葡萄膜等眼內(nèi)組織[6-9]。淚腺I(mǎi)gG4-ROD主要表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺無(wú)痛性腫大，影像學(xué)改變主要為淚腺腫大、眶下神經(jīng)增粗及眼外肌腫大。病理學(xué)表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴有纖維化，?？梢?jiàn)淋巴濾泡形成，免疫組化標(biāo)記IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF且IgG4/IgG陽(yáng)性細(xì)胞>40%。大部分IgG4-RD患者血清IgG4升高(>1.35 mg/L)，但臨床研究發(fā)現(xiàn)確實(shí)有部分病例存在典型IgG4-RD病理學(xué)和影像學(xué)改變，但血清IgG4并不升高[6]。因此，2015年Goto等[5]提出當(dāng)血清IgG4水平并無(wú)升高時(shí)，滿(mǎn)足其他2個(gè)診斷指標(biāo)時(shí)將其歸為“很可能診斷”[5]，既往多數(shù)學(xué)者將符合“很可能診斷”標(biāo)準(zhǔn)的病例納入IgG4-ROD組進(jìn)行研究。本組19例IgG4-ROD中，包含5例血清IgG4并無(wú)升高的符合“很可能診斷”標(biāo)準(zhǔn)的患者。IgG4-ROD與IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別在于IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量的界定，IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)中要求IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF，而IgG4-ROD則要求IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF，其差異性是基于眼及附屬器病變時(shí)常常發(fā)生成熟淋巴細(xì)胞增生性病變，且可出現(xiàn)部分漿細(xì)胞IgG4陽(yáng)性，也有學(xué)者提出達(dá)到30個(gè)/HPF即可診斷IgG4-ROD，但目前普遍認(rèn)為IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF診斷IgG4-ROD更為保險(xiǎn)。IgG4-ROD與其他器官I(mǎi)gG4-ROD病理學(xué)特征區(qū)別還在于IgG4-ROD中閉塞性靜脈炎并不常見(jiàn)[6]，本組19例IgG4-ROD中均未發(fā)現(xiàn)典型的閉塞性靜脈炎，但纖維化明顯且淋巴濾泡數(shù)量顯著增多。

淚腺常見(jiàn)的淋巴組織增生性病變包括淚腺炎性假瘤、Mikuliczs病、淋巴組織反應(yīng)性增生及淋巴瘤等[10]。IgG4-ROD也屬于淋巴組織增生性病變，這類(lèi)疾病鏡下均表現(xiàn)為成熟小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴或不伴有間質(zhì)纖維化，相似的鏡下表現(xiàn)且基于眼眶部位限制性，往往無(wú)法送檢完整病變組織，特別是當(dāng)送檢標(biāo)本為小塊破碎組織時(shí)，往往造成鑒別診斷困難?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)以往曾經(jīng)診斷為眼部炎性假瘤、Mikuliczs病和慢性非特異性淚腺炎的部分病例應(yīng)歸類(lèi)為IgG4-ROD。本組19例IgG4-ROD中包含曾經(jīng)被診斷例淚腺炎性假瘤4例和Mikuliczs病5例，還包含1例曾被診斷為淚腺結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤病例，因而淚腺I(mǎi)gG4-ROD與淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病等常見(jiàn)淋巴組織增生性疾病的鑒別診斷尤為重要。

淚腺炎性假瘤屬于特發(fā)性慢性非特異性淚腺炎，多為單側(cè)發(fā)病，可廣泛累及眼部軟組織，部分病例病灶與周?chē)M織界線不清，患者常表現(xiàn)為眼瞼腫脹、疼痛及流淚等急性炎性癥狀，本實(shí)驗(yàn)收集的淚腺炎性假瘤患者大多表現(xiàn)為眼部疼痛及壓痛，部分患者伴有淚腺腫大，病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)成熟淋巴濾泡形成，可伴有間質(zhì)纖維化和肌纖維母細(xì)胞增生，部分病例可見(jiàn)膠原纖維堆積。炎性假瘤作為一種排它性診斷，需除外其他疾病才能確診，基于其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)特征均與IgG4-ROD類(lèi)似，特別是當(dāng)患者未出現(xiàn)眼部急性炎癥癥狀時(shí)，主要依靠免疫組化染色進(jìn)行鑒別，炎性假瘤病變組織未見(jiàn)或僅有少量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞。由于IgG4-ROD概念是近幾年才被提出，且炎性假瘤病變組織中也可出現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，回顧性研究發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)診斷為淚腺炎性假瘤的部分病例應(yīng)歸類(lèi)為IgG4-ROD[11]。本組19例IgG4-ROD中4例曾經(jīng)診斷為淚腺炎性假瘤，免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，符合IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)被重新分類(lèi)；對(duì)照組10例淚腺炎性假瘤，其中5例出現(xiàn)散在IgG4陽(yáng)性，但并未達(dá)到IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)中要求的﹥50個(gè)/HPF，也不伴有血清IgG4升高。部分研究顯示當(dāng)眼眶炎性假瘤影像學(xué)表現(xiàn)為眶下神經(jīng)增粗時(shí)，常提示IgG4-ROD可能性大[12-14]，應(yīng)該加做IgG和IgG4免疫組化染色，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查作出正確診斷。

Mikuliczs病又稱(chēng)淋巴上皮病變，患者常表現(xiàn)為淚腺對(duì)稱(chēng)性、無(wú)痛性腫大，病理學(xué)表現(xiàn)為淚腺結(jié)節(jié)狀增大，淚腺腺泡之間的基質(zhì)內(nèi)有大量成熟淋巴細(xì)胞彌漫性增生，伴有大小不一淋巴濾泡形成，淚腺腺泡萎縮，殘存的淚腺小導(dǎo)管上皮增生，并形成許多界線清楚的上皮島。Yamamoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)Mikuliczs病屬于一種IgG4相關(guān)性疾病，2011年Geyer等[16]建議采用IgG4相關(guān)性淚腺炎來(lái)定義淚腺M(fèi)ikuliczs病，這一建議逐漸被接納但仍存在諸多問(wèn)題?；?015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)，本實(shí)驗(yàn)也回顧性分析了15例Mikuliczs病，其中5例符合IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)歸入IgG4-ROD組，其余10例中有5例出現(xiàn)散在IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞但并未達(dá)到IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)，歸入對(duì)照組。目前國(guó)際廣泛使用的2015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)，大部分Mikuliczs病仍不能簡(jiǎn)單的定義為IgG4-ROD，特別是當(dāng)患者不伴有血清IgG4水平升高時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎診斷。

IgG4-ROD目前尚無(wú)有效統(tǒng)一的治療方案，多采用局部手術(shù)切除及激素治療，對(duì)于侵犯周?chē)M織的患者往往無(wú)法完整切除，存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前多采用糖皮質(zhì)激素治療IgG4-ROD[17-22]，大部分患者癥狀可以得到緩解，但約2/3患者停藥或減量后復(fù)發(fā)，纖維化顯著或血清IgG4水平低的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差[17]。對(duì)于伴發(fā)眼外受累的患者聯(lián)合使用激素治療和免疫抑制劑治療可以顯著降低患者的復(fù)發(fā)率[18]。IgG4-ROD是近年來(lái)才逐漸被認(rèn)識(shí)的一類(lèi)疾病，與眼部其他疾病在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理特征上均存在一定相似性，對(duì)診斷造成困難，病理及臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和免疫組化結(jié)果等綜合考慮，必要時(shí)可借助分子檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷，并要積極排除其他部位是否存在系統(tǒng)性IgG4-RD，對(duì)確診患者采取積極的治療方案以降低其復(fù)發(fā)率。