分析替米沙坦聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床療效及不良反應(yīng)

張濤

建甌市立醫(yī)院內(nèi)科，福建建甌 353100

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，具有發(fā)病率高、危害性強(qiáng)、控制率低的特點(diǎn)[1]。近年來，我國(guó)糖尿病腎病患者發(fā)病率持續(xù)上升，已成為終末期腎病的重要原因，降低患者的生活質(zhì)量。糖尿病腎病病因和發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為系多因素相關(guān)，在一定的遺傳背景以及部分危險(xiǎn)因素的共同作用下致病。有效控制血糖、血壓、尿白蛋白、抑制炎性因子以及改善腎血液循環(huán)對(duì)控制病情有重要作用[2]。藥物治療是臨床治療糖尿病腎病的常用方法，但藥物種類較多，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。該次研究選取該院2017 年1 月—2019 年12 月收治的66 例糖尿病腎病患者，就替米沙坦、前列地爾聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效進(jìn)行分析，旨在為臨床提供借鑒經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的66 例DN 患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分組法分為研究組、對(duì)照組。研究組33 例患者中男19例，女14 例；年齡42～80 歲，平均（60.4±3.9）歲；糖尿病病程1～17 年，平均（8.8±1.9）年；DN 病程6～19 個(gè)月，平均（12.5±1.8）個(gè)月；體質(zhì)指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.7±1.1）kg/m2；糖尿病類型：1 型糖尿病20 例，2型糖尿病13例。對(duì)照組33 例患者中男18 例，女15例；年齡40～81歲，平均（60.8±3.7）歲；糖尿病病程1～16 年，平均（8.7±1.8）年；DN 病程6～18 個(gè)月，平均（12.3±1.8）個(gè)月；體質(zhì)指數(shù)19～27 kg/m2，平均（23.9±1.0）kg/m2；糖尿病類型：1型糖尿病19 例，2 型糖尿病14 例；兩組患者的一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者血肌酐水平＜133μmol/L，24 h 尿蛋白總量＜300 mg；②有糖尿病病史；③臨床資料完整；④該次研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽訂《知情同意書》。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙；②精神疾??；③惡性腫瘤；④對(duì)治療藥物過敏；⑤嚴(yán)重肺、心、肝功能不全；⑥合并有其他腎臟病變；⑦泌尿系統(tǒng)疾??；⑧近1 個(gè)月行其他影響觀察結(jié)果方案治療者。

1.2 方法

兩組患者均給予飲食控制、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、降糖調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，積極治療原發(fā)病，空腹血糖控制在＜7 mmol/L的安全水平。

對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療同時(shí)口服替米沙坦治療，予替米沙坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060442，規(guī)格：40 mg×28 片）80 mg/次，1 次/d，治療4 周。

研究組患者在基礎(chǔ)治療上同時(shí)采用替米沙坦、前列地爾聯(lián)合治療。予替米沙坦片80 mg/次，1 次/d；前列地爾注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字：H10980023 規(guī)格：2 mL∶10 μg）10 μg+氯化鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020483 規(guī)格：250 mL∶2.25 g）100 mL，1 次/d；治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組總有效率、不良反應(yīng)（感染、發(fā)熱、心悸、腹瀉腹痛）發(fā)生率、腎功能指標(biāo)[血清胱抑素C（Cys C)、24 h 尿蛋白、血肌酐(SCr)、尿素氮（BUN）]、血液流變學(xué)指標(biāo)[全血低切粘度、全血中切粘度、全血高切粘度]、炎性因子[腫瘤壞死因子(TNF-α）、白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1）]水平。

由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的ELISA 試劑盒檢測(cè)TNF-α、IL-6 水平，放射免疫測(cè)定法檢測(cè)ICAM-1 水平，免疫比濁法檢測(cè)CRP 水平。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Cys C、BUN 水平,肌酐酶法測(cè)定SCr 水平，尿蛋白定量測(cè)定法檢測(cè)尿蛋白定量測(cè)定水平。由濟(jì)南來寶醫(yī)療器械有限公司提供的South990JK-1000 血液流變儀測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)。嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室要求、試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：24 h 尿蛋白降低＞60%，SCr 降低＞30%，臨床癥狀基本消失；有效：24 h 尿蛋白降低30%～60%，SCr降低幅度＜30%，臨床癥狀明顯減輕；無效：臨床癥狀體征無改善甚至有加重趨勢(shì)；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較

研究組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后，研究組24 h 尿蛋白、BUN、Cys C、SCr 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（）

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療后，研究組全血低切粘度、全血中切粘度、全血高切粘度均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較[（）,mPa·s]

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較[（）,mPa·s]

2.4 兩組炎性因子水平比較

治療后，研究組IL-6、ICAM-1、CRP、TNF-α 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較（）

表4 兩組炎癥因子水平比較（）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

3.1 DN 概況

DN 好發(fā)于糖尿病病程＞10 年的患者，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致微血管病變，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、腎組織局部糖代謝異常，激活蛋白激酶C、多元醇代謝通路，從而導(dǎo)致腎小球高濾過、高灌注、基底膜增厚、氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷腎功能[5-6]。1 型糖尿病患者DN 發(fā)生率為30%～40%，2 型糖尿病患者DN 發(fā)生率為15%～20%，腎功能損傷發(fā)生率高。蛋白尿是DN 患者早期的典型表現(xiàn)，中晚期患者有水腫、高血壓等癥狀；蛋白尿持續(xù)升高會(huì)引起腎小球硬化，損傷腎功能，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，危及患者生命安全[7]。DN 屬于慢性疾病，以預(yù)防為主，有效控制蛋白尿?qū)刂撇∏?，減輕腎功能損傷有重要作用。

3.2 替米沙坦、前列地爾聯(lián)合治療DN 療效

DN 患者主要采用降壓藥物、降糖藥物、腎臟替代療法、中醫(yī)療法治療，藥物種類多，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，藥物時(shí)治療DN 的基礎(chǔ)治療方案。替米沙坦屬于非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過抑制血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合減少腎小球動(dòng)脈收縮，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈和外周血管，降低蛋白尿，緩解高灌注狀態(tài)，保護(hù)腎小球基底膜，臨床主要用于治療成人高血壓?？诜鹦Э?，親和力強(qiáng)、藥效持久，在持續(xù)治療4～8 周后能達(dá)到降壓作用，且在長(zhǎng)期治療中維持有效降壓效果。黃秀麗等學(xué)者[8]研究提出試驗(yàn)組IL-6、TNF-α、hs-CRP、BUN、CysC水平明顯低于對(duì)照組 (t=8.444、5.896、13.241、4.732、5.704,P<0.05)，說明替米沙坦、前列地爾聯(lián)合用藥可有效抑制炎性因子，改善腎功能，效果優(yōu)于單獨(dú)替米沙坦治療。替米沙坦不依賴腎小球的血流動(dòng)力學(xué)變化，不會(huì)抑制全血漿腎素，干咳、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率低[9-10]；同時(shí)還能激活過氧化物酶體增殖物激活型受體（PPARs）21，提高胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對(duì)血液中葡萄糖攝取利用[11-12]，使皮下脂肪細(xì)胞中的游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿８视?，改善脂肪代謝，降低游離脂肪酸、血壓水平，減輕胰島素抵抗，從而起到降糖調(diào)脂作用[13]。替米沙坦半衰期長(zhǎng)達(dá)24 h，體內(nèi)無積蓄，能有效減少蛋白尿，保護(hù)腎小球功能[14-15]。該文中研究組腎功能指標(biāo)中的24 h尿蛋白、BUN、Cys C、SCr 水平和炎性因子IL-6、ICAM-1、CRP、TNF-α 水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說明替米沙坦聯(lián)合前列地爾能有效抑制DN 患者的炎性反應(yīng)，減輕腎功能損傷，與黃秀麗等[8]學(xué)者研究結(jié)果具有一致性。但是DN 患者常伴有血管損傷、微循環(huán)障礙，需聯(lián)合其他藥物治療。前列地爾屬于天然前列腺素類物質(zhì)，具有高生物活性，可強(qiáng)效擴(kuò)張，改善血液循環(huán)，主要用于治療心肌梗死、慢性動(dòng)脈閉塞癥、冠心病等心血管疾病[16]；靜脈注射后可迅速進(jìn)入受損血管部位，抑制氧自由基、加快紅細(xì)胞變形、抗血小板聚集，增加供血供氧，降低血液流變學(xué)指標(biāo)水平，防止再灌注損傷，提高腎臟排泄能力，降低蛋白尿水平；同時(shí)還能穩(wěn)定肝細(xì)胞，提高肝臟解毒功能，增強(qiáng)肝臟的解毒能力。兩種藥物聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，前列地爾代謝快，不會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，不會(huì)增加不良反應(yīng)，療效安全可靠[17-18]。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率12.12%與對(duì)照組9.09%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.160，P＞0.05），且研究組總有效率達(dá)到93.94%，說明聯(lián)合用藥提升了整體治療效果，且不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性好，治療效果較單純替米沙坦治療更顯著。但是該次所選病例較少，未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期療效觀察，存在明顯的不足，需臨床進(jìn)一步深入研究以提高結(jié)論準(zhǔn)確性。

綜上所述，替米沙坦、前列地爾聯(lián)合治療可有效改善DN 患者腎功能和血液流變學(xué)指標(biāo)，抑制炎性反應(yīng)，減輕患者痛苦。聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)未見明顯增加，患者的耐受性好，安全性高，值得DN 患者選用。