左甲狀腺素片（L-T4）對促排卵治療中卵泡黃素化PCOS不孕患者正常排卵的意義研究

周運花，李芬芳，黃維瑜

梅州市婦幼保健計劃生育服務中心婦產科，廣東梅州514021

多囊卵巢綜合征 （PCOS）可引起女性排卵功能障礙，導致不孕，在育齡婦女中的發(fā)病率約為5%～10%，無排卵性不孕患者的發(fā)病率高達30%～60%[1]。不孕癥患者中有四分之一因排卵障礙導致，排卵障礙患者常通過藥物治療改善排卵障礙，常用的藥物包括：尿促性腺激素、克羅米酚等。在藥物治療中能夠改善患者排卵障礙，但也會不可避免的引發(fā)不良反應，例如未破裂卵泡黃素化、卵巢過度刺激綜合征等[2-3]。目前的研究表明，促排卵治療中卵泡黃素化PCOS不孕患者存在甲狀腺激素水平異常[4-5]。該研究方便選擇2017年10月—2019年10月行誘導排卵、超聲監(jiān)測出現(xiàn)卵泡黃素化的多囊卵巢綜合征不孕患者120例作為研究對象，甲狀腺素片治療，并于治療前后行卵泡監(jiān)測，以探討左甲狀腺素片對此類患者排卵功能的影響。該研究的開展可填補梅州在該領域的空白，有利于探索左甲狀腺素對促排卵治療中卵泡黃素化PCOS患者排卵功能所起的作用，為臨床診治提供有利決策?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取方便連續(xù)入組辦法選取患者120例，首先對采用克羅米芬+人絨毛促性腺激素 （CC/HCG）誘導排卵PCOS不孕患者超聲監(jiān)測卵泡生長，卵泡未能排出、出現(xiàn)黃素化的患者監(jiān)測血清甲狀腺激素水平，卵泡未能排出、出現(xiàn)黃素化的患者設置為黃素化組（n=60），卵泡直徑至18～24 mm并正常排出者設置對照組（n=60）。該次研究所有研究對象均知情同意，經醫(yī)院倫理委員會批準通過。其中，全部入組病例皆為育齡期患者，黃素化組年齡23～35歲，平均（28.8±1.2）歲；不孕1～3年，平均 （1.7±0.2） 年； 體質指數 （BMI）22～26 kg/m2， 平均（24.9±0.4）kg/m2。對照組年齡23～35歲， 平均 （29.0±1.3）歲；不孕1～3年，平均（1.6±0.3）年；BMI 22.5～26.5 kg/m2，平均（25.2±0.4）kg/m2。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：①診斷為多囊卵巢綜合征患者，臨床診斷符合世界衛(wèi)生組織診斷標準，年齡低于35歲，已婚且正常性生活未避孕未受孕患者；②已行克羅米芬+人絨毛促性腺激素（CC/HCG）誘導排卵，超聲監(jiān)測卵泡未能排出、出現(xiàn)黃素化的；③患者及家屬知情同意；④輸卵管造影及宮腔鏡檢查確定子宮形態(tài)正常，雙側輸卵管或單側輸卵管通暢；⑤引導超聲檢查子宮和卵巢無腫瘤；⑥男方精液和免疫抗體檢查正常，或男方未弱精癥經治療后已經改善的患者。

排除標準：①既往有明確的甲狀腺疾?。卓?、甲減、亞甲減）患者；②促排卵前已行左甲狀腺素片治療者；③曾行抗甲狀腺素治療或碘131治療者。

1.2 方法

對枸櫞酸氯米芬膠囊（進口藥品注冊注冊證號H20140688）+注射用絨促性素（進口藥品注冊證號H44020673）誘導排卵PCOS不孕患者行超聲監(jiān)測卵泡生長，分別于卵泡直徑達15、24 mm時于清晨抽取靜脈血，分離血清。

卵泡未能排出、出現(xiàn)黃素化的患者為黃素化組。監(jiān)測行左甲狀腺素片治療前后黃素化組患者血清甲狀腺激素水平及排卵變化情況。左甲狀腺素片（進口藥品注冊證號H20140052：規(guī)格：50 μg）口服（根據TSH值調整用藥）治療，初始劑量25～50 μg，1次/d，間隔2~4周增加25～50 μg，維持劑量125～250 μg，1次/d。治療2個療程。

卵泡直徑至18～24 mm并正常排出者為對照組，不給于左甲狀腺素片治療。

1.3 觀察指標

①觀察兩組血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平：采集患者行左甲狀腺素片治療前后及對照組的外周靜脈血，送實驗室進行血清FT3、FT4、TSH水平檢測；FT3正常參考值為1.80～4.60 pg/mL，F(xiàn)T4正常參考值為0.93～1.70 ng/dl，TSH正常參考值為0.27～4.20 μIU/mL。②觀察黃素化組患者卵泡排出率：通過超聲監(jiān)測治療前后黃素化組卵泡排出率=排卵例數/總例數×100.00%。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料的表達方式為（±s），采用t檢驗；計數資料的表達方式為[n(%)]，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清FT3、FT4、TSH水平比較

治療前黃素化組血清FT3、FT4水平低于對照組，TSH水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；黃素化組治療后FT3、FT4水平較治療前顯著提高，TSH水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1兩組患者FT3、FT4、TSH水平比較（±s）

表1兩組患者FT3、FT4、TSH水平比較（±s）

組別FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL）對照組（n=60）黃素化組（n=60）治療前治療后2.65±0.15124.40±0.301.38±0.15 t組間治療前值P組間治療前值t黃化素組治療前后值P黃化素組治療前后值2.05±0.16 2.85±0.24 21.191＜0.05 21.483＜0.05 104.35±0.20 129.02±0.35 430.743＜0.05 474.043＜0.05 3.45±0.85 2.63±1.10 18.577＜0.05 4.569＜0.05

2.2 黃素化組治療前后排卵率比較

治療前卵泡黃素化組排卵0例，排卵率為0.00%，治療后卵泡黃素化組排卵44例，排卵率為73.33%，治療后卵泡黃素化組排出率較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=69.474，P＜0.05）。

3 討論

PCOS是育齡期婦女常見的疾病，多由于患者內分泌或代謝異常造成，臨床癥狀表現(xiàn)為閉經、不孕、肥胖等[6-7]。在PCOS的臨床治療中多以藥物治療為主，積極接受藥物治療預后質量較好[8-9]。傳統(tǒng)觀念認為多囊卵巢綜合征治療首選藥物為克羅米酚，克羅米酚對子宮內膜具有不良影響，臨床上需要尋找一種并發(fā)癥少且療效明顯的治療方法。左甲狀腺素片治療在近些年來得到較多關注，但目前左甲狀腺素片對促排卵治療中卵泡黃素化PCOS不孕患者影響的研究尚不多。甲狀腺激素為機體內調節(jié)能量物質代謝、生長發(fā)育的重要內分泌激素。甲狀腺激素可通過影響結合蛋白的合成調節(jié)促性腺激素、調節(jié)泌乳素、釋放激素分泌的作用，并且對月經周期具有調控作用。相關研究結果顯示，甲狀腺激素可對卵巢上皮細胞發(fā)揮作用。甲狀腺疾病會影響正常卵泡生長，導致妊娠不良結局的發(fā)生。部分不孕癥患者，特別使繼發(fā)子宮內膜異位癥的患者因自身免疫性甲狀腺疾病導致發(fā)病率明顯高于健康女性。

甲狀腺激素和多囊卵巢綜合征有關，研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者多存在甲狀腺激素水平異常情況。因為多囊卵巢綜合征患者的性腺軸存在功能差異，特別是高雄性激素水平直接影響了卵泡正常生長，使利于卵泡生長的其他激素分泌水平降低，導致卵泡生長發(fā)生障礙，出現(xiàn)排卵功能障礙。甲狀腺激素水平異常多通過負反饋途徑直接影響垂體的正常分泌，導致垂體性腺軸激素分泌水平發(fā)生紊亂。相關研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素水平正常有利于卵泡生長，能正常排卵，而多囊卵巢綜合征患者因長期內分泌激素紊亂，直接影響了丘腦-腺垂體-甲狀腺軸功能。

該研究以卵泡未能排出、出現(xiàn)黃素化的PCOS不孕患者與卵泡直徑至18～24 mm并正常排出的PCOS不孕患者為研究對象，在黃素化組中給予左甲狀腺素片治療，對照組不予左甲狀腺素片治療。該組研究中，黃素化組在治療前血清FT3、FT4水平分別為 （2.05±0.16）、（104.35±0.20）pmol/L， 較對照組 （2.65±0.15）、（124.40±0.30）pmol/L低， 血清TSH水平為 （3.45±0.85）μIU/mL， 較對照組 （1.38±0.15）μIU/mL高 （P＜0.05），與王艷麗等[10]研究結果較為一致，其研究中指出，黃素化組在治療前血清FT3、FT4水平分別為（1.72±0.37）、（118.13±12.45）pmol/L， 低于正常對照組（2.71±0.44）、（118.21±17.36）pmol/L， 血清TSH水平為（2.63±1.09）μIU/mL，較正常對照組（1.46±1.96）μIU/mL高。這可能是PCOS患者雄激素水平較高，因此造成其他激素分泌異常，而異常的甲狀腺激素通過負反饋調節(jié)影響垂體TSH的分泌，造成垂體性腺激素分泌異常，導致卵泡生長障礙，影響正常排卵[11-13]。

此外，該組研究中，黃素化組在左甲狀腺素片治療前后血清FT3、FT4、TSH水平發(fā)生顯著變化，治療后血清FT3、FT4水平提高為（2.85±0.24）、（129.02±0.35）pmol/L，血清TSH水平降低為（2.63±1.10）μIU/mL，這說明促排卵治療中卵泡黃素化PCOS不孕患者血清甲狀腺激素水平受左甲狀腺素片影響，采用左甲狀腺素片進行治療，能有效提高血清FT3、FT4水平，降低血清TSH水平，改善甲狀腺激素的異常分泌狀態(tài)[14-17]。另外，該次研究中比較黃素化組在左甲狀腺素片治療前后排卵情況，治療后排卵率顯著高于治療前，這說明左甲狀腺素片能提高卵泡黃素化PCOS不孕患者排卵功能。排卵功能障礙是PCOS的主要癥狀，相關研究指出，促排卵治療中仍有5%～10%PCOS患者對藥物無反應性[18-19]。這體現(xiàn)出PCOS患者在排卵功能障礙的藥物干預中仍存在較多的困難，而左甲狀腺素片能較好地提高PCOS患者對促排卵藥物的敏感性，因此在用藥后排卵率得到了顯著提升。

綜上所述，血清FT3、FT4、TSH作為甲狀腺腺體分泌的主要激素，激素水平變化與患者排卵異常相關。左甲狀腺素片治療后患者甲狀腺激素水平正常，排卵異常得到改善，也說明左甲狀腺素片在治療卵泡黃素化PCOS不孕患者排卵異常中具有重要作用，有利于提高促排卵治療中卵泡黃素化PCOS不孕患者排卵功能。