• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    黃連素輔助治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)炎性因子水平的影響

    2021-10-11 02:00:20范曉琳楊小華周曉李小飛蘇如婷陳志剛劉華
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年18期
    關(guān)鍵詞:黃連素關(guān)節(jié)炎炎性

    范曉琳 楊小華 周曉 李小飛 蘇如婷 陳志剛 劉華

    南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院1內(nèi)分泌科,2風(fēng)濕免疫科,3骨科(江蘇海安226600);4江蘇省海安市中醫(yī)院骨科(江蘇海安226600)

    痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis,GA)是指體內(nèi)嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸(UA)排泄障礙,機(jī)體血UA 升高導(dǎo)致單鈉尿酸鹽(MSU)結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其周圍組織中,從而引起受累關(guān)節(jié)疼痛的一種炎癥反應(yīng)性疾?。?]。近年來(lái),隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加快等因素,GA 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis,AGA)是GA 最常見的首發(fā)類型,受累的關(guān)節(jié)可能出現(xiàn)紅腫熱痛及功能受限,若不能及時(shí)有效控制,病程不斷進(jìn)展,晚期可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、腎功能衰竭等后果[2]。目前對(duì)于AGA 主要以對(duì)癥治療為主即改善臨床癥狀與抑制炎癥反應(yīng)。依托考昔是一種環(huán)氧化酶(COX)?2 抑制劑,其能抑制AGA 的炎癥反應(yīng)而改善AGA 患者的臨床癥狀,是臨床治療AGA 的常用藥物[3]。黃連素,即鹽酸小檗堿(berberine,BBR),多年來(lái)常用于治療由細(xì)菌引起的胃腸道感染。近年來(lái),隨著對(duì)黃連素研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)其還具有抗炎、降血糖、降血脂、降UA、抗氧化、抗高血壓、抗腫瘤等作用[4],但將其用于治療AGA 鮮有報(bào)道。本研究采用黃連素輔助治療AGA,觀察其臨床療效及對(duì)患者炎性因子水平的影響?,F(xiàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料選取2018年1月至2020年11月于南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院內(nèi)分泌科、風(fēng)濕免疫科及骨科門診就診的AGA 患者64 例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組。觀察組32例,男24例,女8例;年齡20~61歲,平均(46.17±8.45)歲;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為20.94~27.31 kg/m2,平均(22.94 ± 2.19)kg/m2;受累關(guān)節(jié)數(shù)1 ~ 2 個(gè),平均(1.29 ± 0.23)個(gè);發(fā)病位于跖趾關(guān)節(jié)23 例、踝關(guān)節(jié)5 例、膝關(guān)節(jié)4 例。對(duì)照組32 例,男25 例,女7 例;年齡22 ~ 60 歲,平均(46.63 ± 8.49)歲;BMI為21.02~27.34 kg/m2,平均(23.01±2.21)kg/m2;受累關(guān)節(jié)數(shù)1 ~ 2 個(gè),平均(1.31 ± 0.24)個(gè);發(fā)病位于跖趾關(guān)節(jié)24例、踝關(guān)節(jié)4例、膝關(guān)節(jié)4例。兩組患者在性別、年齡、BMI、受累關(guān)節(jié)數(shù)及發(fā)病部位等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。

    表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

    表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

    組別對(duì)照組觀察組F/χ2值P 值性別(男/女)25/7 24/8 0.214 0.887年齡(歲)46.63±8.49 46.17±8.45 0.283 0.814 BMI(kg/m2)23.01±2.21 22.94±2.19 0.271 0.793受累關(guān)節(jié)數(shù)(個(gè))1.31±0.24 1.29±0.23 0.249 0.676發(fā)病部位(跖趾/踝/膝)24/4/4 23/5/4 0.169 0.794

    1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合AGA診斷(依據(jù)2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[5])且≥8 分者;(2)行為與認(rèn)知能力正常者;(3)發(fā)作病程≤36 h 者;(4)參加本研究前2 個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素、非甾體消炎藥及降尿酸藥物者;(5)本研究獲得南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)嚴(yán)重消化道潰瘍與肝腎功能障礙者;(2)合并嚴(yán)重的高血壓病、糖尿病、腦梗塞者;(3)繼發(fā)性痛風(fēng)或合并有其他類型關(guān)節(jié)炎者;(4)哺乳期或妊娠者;(5)依從性較差、未嚴(yán)格按照制定的要求治療者;(6)合并有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者;(7)參加本研究前6 個(gè)月或者本研究期間參加其他藥物臨床試驗(yàn)者;(8)對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏者。

    1.3 方法

    1.3.1 治療方法(1)對(duì)照組:口服依托考昔片(美國(guó)默沙東公司,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170021,60 mg/粒),60 mg/次,1 次/d。(2)觀察組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,加用黃連素片(南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32023081,0.1 g/片),0.4 g/次,3 次/d,分早、中、晚口服。

    兩組患者治療期間均禁止抽煙飲酒;低嘌呤飲食,避免食用動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等;多飲白開水,每日飲水量達(dá)2 000 mL 以上;多臥床休息,患肢抬高;口服碳酸氫鈉片(天津力生制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H120160330,0.5 g/片),0.5 g/次,3 次/d,分早、中、晚服用。兩組療程均為7 d。

    1.3.2 觀察指標(biāo)(1)關(guān)節(jié)炎積分:參照文獻(xiàn)[6]對(duì)關(guān)節(jié)皮溫、膚色、疼痛、腫脹、壓痛、功能及受累關(guān)節(jié)數(shù)進(jìn)行量化評(píng)分,按照以上癥狀的輕重情況分為無(wú)、輕度、中度及重度,分別計(jì)0、1、2、3分,最高積分則為21分。(2)C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血尿酸(UA)檢測(cè)分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定兩組患者血清CRP、UA;(3)采用魏氏法測(cè)定血沉(ESR)。(4)炎性因子水平:分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采用ELISA 測(cè)定兩組患者血清白細(xì)胞介素?1β(IL?1β)、環(huán)氧合酶?2(COX?2)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NALP3)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β(TGF?β)的水平。(5)臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》在療程結(jié)束后對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效判定[7]。無(wú)效:臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與治療前比較沒有改善;有效:主要癥狀基本消失、關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有所好轉(zhuǎn);顯效:所有主要癥狀消失、關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)基本接近正常范圍;治愈:所有臨床癥狀消失、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常、主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均在正常值??傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(6)不良反應(yīng):記錄兩組患者藥物不良反應(yīng),包括惡心、嘔吐、胃腸道不適、皮疹、頭痛及肝腎功能損害等。(7)復(fù)發(fā)率:兩組患者均隨訪2 個(gè)月,比較兩組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)率。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平取雙側(cè)0.05,P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者關(guān)節(jié)炎積分比較兩組治療前關(guān)節(jié)炎積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05);治療后,兩組關(guān)節(jié)炎積分較治療前均明顯降低(P<0.05),但觀察組治療后關(guān)節(jié)炎積分低于同期對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    表2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)炎積分的比較Tab.2 Comparison of arthritis scores between the two groups before and after treatment ±s

    表2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)炎積分的比較Tab.2 Comparison of arthritis scores between the two groups before and after treatment ±s

    注:與治療前比較,*P<0.05

    組別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)32 32治療前關(guān)節(jié)炎積分13.59±3.32 13.61±3.41 0.617 0.518治療后關(guān)節(jié)炎積分3.14±5.78*1.49±5.07*12.483 0.017

    2.2 兩組患者CRP、ESR、UA 比較兩組治療前CRP、ESR、UA 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后CRP、ESR、UA 水平均低于期對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05);兩組治療后CRP、ESR、UA 水平較治療前均明顯降低(P<0.05),見表3。

    表3 兩組患者治療前后血清CRP、ESR、UA 水平比較Tab.3 Comparison of the serum levels of CRP、ESR and UA between the two groups before and after treatment ±s

    表3 兩組患者治療前后血清CRP、ESR、UA 水平比較Tab.3 Comparison of the serum levels of CRP、ESR and UA between the two groups before and after treatment ±s

    組別CRP(mg/L)ESR(mm/h)UA(μmol/L)治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值對(duì)照組(n=32)34.03±19.61 13.52±6.34 13.474 0.024 52.91±23.26 23.29±10.45 17.159 0.021 510.47±159.61 459.23±123.64 41.637 0.028觀察組(n=32)34.27±20.05 6.92±2.17 14.825 0.001 52.38±22.83 14.88±6.97 19.243 0.002 512.81±159.83 311.46±85.92 44.128 0.003 t 值0.273 13.283 0.417 16.927 0.364 40.863 P 值0.816 0.013 0.638 0.015 0.615 0.014

    2.3 兩組患者炎性因子水平比較兩組治療前IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05);兩組治療后IL?1β、COX?2、NA?LP3、TGF?β水平較治療前均明顯降低(P< 0.05),但觀察組治療后IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平均低于同期對(duì)照組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

    表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the serum levels of inflammation factors between the two groups before and after treatment±s

    表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the serum levels of inflammation factors between the two groups before and after treatment±s

    組別IL?1β(ng/L)COX?2(ng/L)NALP3(ng/L)TGF?β(pg/mL)治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值對(duì)照組(n=32)51.84±8.15 32.06±4.91 17.376 0.021 20.04±3.59 11.83±1.72 15.248 0.024 11.14±1.92 7.51±1.26 13.539 0.022 11.03±2.59 6.18±1.48 13.492 0.023觀察組(n=32)52.12±8.46 23.79±3.53 17.815 0.001 20.15±3.63 5.96±1.04 16.342 0.001 11.06±1.89 3.93±0.87 14.022 0.002 10.99±2.48 3.27±0.86 13.975 0.001 t 值0.374 17.481 0.319 16.029 0.293 13.963 0.287 13.875 P 值0.617 0.001 0.734 0.002 0.811 0.002 0.821 0.001

    2.4 兩組臨床療效比較觀察組的總有效率為93.75%,對(duì)照組為81.25%,觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

    表5 兩組臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例(%)

    2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),觀察組中發(fā)生輕度惡心2 例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%;對(duì)照組中發(fā)生輕度惡心1 例、胃腸道不適2 例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.101,P=0.514)。

    2.6 兩組患者復(fù)發(fā)率比較在2 個(gè)月的隨訪期間內(nèi),觀察組有3 例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為10.00%(3/30),對(duì)照組有6 例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為23.08%(6/26),觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.153,P=0.023)。

    3 討論

    AGA 是臨床上常見的一種代謝性疾病,其是由于血UA 過(guò)多致大量MSU 結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其周圍軟組織內(nèi),從而誘發(fā)受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛與活動(dòng)受限。近年來(lái),隨著人們生活水平的不斷提高、特別是飲食結(jié)構(gòu)的變化,AGA 的發(fā)病率逐年增高且發(fā)病年齡趨于年輕化,目前AGA 已成為全球第二大代謝性疾?。?]。AGA 具有起病急驟、疼痛劇烈、易反復(fù)發(fā)作的臨床特點(diǎn),反復(fù)發(fā)作的GA 不僅可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能障礙,還可以導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病,嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭[9]。目前,治療AGA 主要以非甾體類抗炎藥、秋水仙堿為主,雖然治療效果可以,但存在副作用較多、停藥后易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。

    AGA 的發(fā)病機(jī)理較復(fù)雜,近年來(lái)的研究表明,炎癥反應(yīng)是AGA 發(fā)生與進(jìn)展的主要環(huán)節(jié),目前普遍認(rèn)為改善臨床癥狀與抑制炎癥反應(yīng)是治療AGA的目標(biāo)[10]。作為一種COX?2 抑制劑的依托考昔,常被用來(lái)治療AGA。黃連素是從黃連、黃柏、古山龍、三顆針、功勞木等植物中提取的生物堿,多年來(lái),黃連素常被用來(lái)治療由細(xì)菌引起的胃腸道感染[11],近年來(lái)的研究表明,黃連素還有降UA 的作用[4]。

    本研究結(jié)果顯示,在改善關(guān)節(jié)炎積分方面,觀察組優(yōu)于對(duì)照組;通過(guò)治療7 d 后發(fā)現(xiàn),觀察組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組;停藥后隨訪2 個(gè)月期間,觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。以上表明,黃連素輔助治療AGA 更有利于緩解AGA 患者的癥狀,效果顯著且不易復(fù)發(fā)。血清UA 水平的升高是AGA 發(fā)作的關(guān)鍵,血UA 過(guò)多致大量MSU結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及韌帶、肌腱、滑囊等其周圍軟組織內(nèi)而引起組織破壞與炎癥反應(yīng),從而引起受累關(guān)節(jié)劇烈疼痛與活動(dòng)受限等[12]。本研究結(jié)果提示兩組均能明顯降低血UA水平,而觀察組效果更佳,這可能由于黃連素能擴(kuò)張血管、改善血流以及增加人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá),從而增加血UA的排泄,另外黃連素還可以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),從而抑制UA 的合成[13]。UA、CRP 與ESR 均是臨床上常用的檢測(cè)AGA 的指標(biāo),對(duì)評(píng)估患者病情與療效轉(zhuǎn)歸具有較大的臨床意義[14]。本研究顯示,治療后,兩組均能改善AGA 患者CRP、ESR、UA 的水平,但觀察組在改善患者CRP、ESR、UA 的水平方面均優(yōu)于對(duì)照組,以上提示黃連素輔助治療AGA 可以顯著改善患者的臨床癥狀,延緩病情的進(jìn)展,有效提高臨床綜合療效。另外本研究結(jié)果顯示兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示在西藥的基礎(chǔ)上增加黃連素治療,不僅沒有增加藥物的毒性,而且還明顯提高了臨床療效。

    除了代謝性因素外,炎癥反應(yīng)是AGA 發(fā)病的重要因素,而炎癥反應(yīng)也存在于GA的全過(guò)程中[15],IL?1β主要是由單核?巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子,MSU 結(jié)晶可通過(guò)多種途徑刺激IL?1β的分泌,誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞的聚集,進(jìn)而導(dǎo)致AGA 的發(fā)生,而同時(shí)IL?1β與特異性受體IL?1R 結(jié)合后,又可以啟動(dòng)多種信號(hào)通路,促進(jìn)TNF?α、IL?6、IL?8 等炎性因子水平的升高,因此IL?1β被認(rèn)為是AGA 炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素[16]。前列腺素E2(PGE2)具有較強(qiáng)的致炎作用,其參與了GA 炎癥反應(yīng)的全過(guò)程,而COX?2 是機(jī)體內(nèi)合成PGE2 的關(guān)鍵酶。血清UA 水平的升高是AGA 發(fā)病的基礎(chǔ),并可引起COX?2 表達(dá)的增加,COX?2 再促進(jìn)PGE2 的合成,進(jìn)而擴(kuò)張微血管、致熱,并可與緩激肽等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同作用,從而導(dǎo)致機(jī)體炎癥加重[17]。作為一種重要的炎性介質(zhì),NALP3 參與了許多免疫與炎癥反應(yīng)過(guò)程,其與Caspase?1、ASC 可組成NALP3 炎性體[18]。MSU 結(jié)晶識(shí)別NALP3 炎性體后可激活NALP3 炎性體,進(jìn)而激活NALP3 炎性體信號(hào)通路,促進(jìn)IL?1β等炎性因子的成熟與釋放,誘導(dǎo)AGA 的發(fā)病[19]。TGF?β由分化成熟的巨噬細(xì)胞分泌,其是一種多效性細(xì)胞因子,具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)作用[20],杜世拔等[21]研究發(fā)現(xiàn)AGA 患者血清TGF?β水平明顯偏高,而治療后,TGF?β水平可出現(xiàn)不同程度的下降。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組均能改善AGA患者IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β的水平,但觀察組在改善IL?1β、COX?2、NALP3、TGF?β水平方面均優(yōu)于對(duì)照組,提示黃連素輔助治療AGA 更有助于減輕炎癥反應(yīng)、改善骨關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎性反應(yīng)損傷、進(jìn)而促進(jìn)患者病情的好轉(zhuǎn),其機(jī)制可能為黃連素輔助治療AGA 更有效降低血UA 的含量,進(jìn)而進(jìn)一步減少了MSU結(jié)晶的合成。

    綜上所述,黃連素輔助治療AGA 臨床療效顯著,能有效降低患者CRP、ESR、UA 水平,有效抑制炎癥反應(yīng),安全性良好,臨床應(yīng)用前景廣闊。但本研究樣本數(shù)偏少,隨訪時(shí)間也偏短,對(duì)于黃連素輔助治療AGA 的療效及其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    猜你喜歡
    黃連素關(guān)節(jié)炎炎性
    Red panda Roshani visits Melbourne Zoo vet
    關(guān)節(jié)炎的“養(yǎng)護(hù)手冊(cè)”
    中西醫(yī)結(jié)合治療術(shù)后早期炎性腸梗阻的體會(huì)
    黃連素并非止瀉“神藥”
    求醫(yī)更要求己的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
    X線、CT、MRI在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用對(duì)比
    術(shù)后早期炎性腸梗阻的臨床特點(diǎn)及治療
    炎性因子在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用
    中西醫(yī)結(jié)合治療術(shù)后早期炎性腸梗阻30例
    奧美拉唑聯(lián)合黃連素治療胃潰瘍41例
    女同久久另类99精品国产91| 少妇粗大呻吟视频| 又紧又爽又黄一区二区| 女同久久另类99精品国产91| 三上悠亚av全集在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽 | 丁香欧美五月| 免费在线观看完整版高清| 99国产综合亚洲精品| 男人操女人黄网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 91字幕亚洲| 欧美黄色片欧美黄色片| 视频在线观看一区二区三区| 国产精品欧美亚洲77777| 成人特级黄色片久久久久久久| 18禁观看日本| 岛国毛片在线播放| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲在线自拍视频| 国产成人欧美| 久久精品国产a三级三级三级| 在线观看www视频免费| 成人特级黄色片久久久久久久| 美女视频免费永久观看网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久久久久国产电影| 亚洲专区中文字幕在线| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久久国产欧美日韩av| 人妻 亚洲 视频| 日韩三级视频一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产免费现黄频在线看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 高清av免费在线| 黄片播放在线免费| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 一级毛片高清免费大全| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 淫妇啪啪啪对白视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲五月天丁香| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产色视频综合| 国产亚洲精品一区二区www | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 黑丝袜美女国产一区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲色图av天堂| 国产精品久久久久久精品古装| 777久久人妻少妇嫩草av网站| av网站在线播放免费| 在线av久久热| 国产片内射在线| 欧美精品av麻豆av| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品国产国语对白av| 国产精品国产高清国产av | 成年动漫av网址| 丰满的人妻完整版| 国产精品免费一区二区三区在线 | а√天堂www在线а√下载 | 精品少妇一区二区三区视频日本电影| ponron亚洲| 亚洲专区中文字幕在线| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲avbb在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 久久久久久人人人人人| 黑丝袜美女国产一区| 欧美黄色淫秽网站| 搡老熟女国产l中国老女人| 新久久久久国产一级毛片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 99久久国产精品久久久| 99国产精品一区二区三区| 国产在线观看jvid| 啪啪无遮挡十八禁网站| 高清av免费在线| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜老司机福利片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产xxxxx性猛交| 久久精品国产亚洲av高清一级| av网站在线播放免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 麻豆成人av在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲色图av天堂| 亚洲视频免费观看视频| 久久九九热精品免费| 国产精品电影一区二区三区 | 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 午夜福利视频在线观看免费| 国产伦人伦偷精品视频| 黄色片一级片一级黄色片| 1024香蕉在线观看| 黄色成人免费大全| 成人特级黄色片久久久久久久| www.999成人在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 丝袜美腿诱惑在线| 91国产中文字幕| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 一二三四在线观看免费中文在| 丝瓜视频免费看黄片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 高清黄色对白视频在线免费看| 日本wwww免费看| 久久影院123| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本五十路高清| 日韩三级视频一区二区三区| 久久性视频一级片| 真人做人爱边吃奶动态| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲五月天丁香| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 好男人电影高清在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲avbb在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 久久久久久久午夜电影 | 俄罗斯特黄特色一大片| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 超碰成人久久| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美成人午夜精品| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 免费人成视频x8x8入口观看| 三级毛片av免费| 多毛熟女@视频| 国产亚洲精品一区二区www | 18在线观看网站| 国产麻豆69| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产高清videossex| 国产亚洲欧美98| 国产精品欧美亚洲77777| 久久精品国产综合久久久| 老汉色∧v一级毛片| 热99久久久久精品小说推荐| 18禁美女被吸乳视频| 日本wwww免费看| 国精品久久久久久国模美| 动漫黄色视频在线观看| 在线永久观看黄色视频| 69av精品久久久久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品 国内视频| 亚洲色图综合在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 一级片免费观看大全| 高潮久久久久久久久久久不卡| 91成人精品电影| 丝袜人妻中文字幕| 一本大道久久a久久精品| 午夜福利一区二区在线看| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品免费视频内射| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 后天国语完整版免费观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲成人国产一区在线观看| 中出人妻视频一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产亚洲精品久久久久久毛片 | a级毛片黄视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 女人精品久久久久毛片| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产又色又爽无遮挡免费看| 日本vs欧美在线观看视频| 麻豆成人av在线观看| 国产免费现黄频在线看| 精品久久久久久久久久免费视频 | 在线永久观看黄色视频| 亚洲成国产人片在线观看| 激情视频va一区二区三区| 99国产综合亚洲精品| 最近最新中文字幕大全电影3 | 操出白浆在线播放| 亚洲欧美激情在线| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产有黄有色有爽视频| 久久 成人 亚洲| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲成国产人片在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久中文字幕一级| 久久国产亚洲av麻豆专区| 两个人免费观看高清视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 麻豆成人av在线观看| 免费高清在线观看日韩| 亚洲情色 制服丝袜| 色在线成人网| 视频区图区小说| 黄色成人免费大全| 日韩视频一区二区在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 免费少妇av软件| 亚洲人成电影免费在线| 午夜激情av网站| 亚洲中文av在线| www.熟女人妻精品国产| 免费少妇av软件| 99精品久久久久人妻精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 99热只有精品国产| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久久久久久午夜电影 | 日本wwww免费看| 在线观看舔阴道视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 十八禁高潮呻吟视频| 久久人妻熟女aⅴ| av网站在线播放免费| 欧美日韩黄片免| 黄色视频不卡| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产淫语在线视频| 久久精品91无色码中文字幕| 高潮久久久久久久久久久不卡| 老熟女久久久| 精品福利永久在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 一区福利在线观看| 成年人黄色毛片网站| 国产成人免费无遮挡视频| 十八禁高潮呻吟视频| cao死你这个sao货| 脱女人内裤的视频| 午夜影院日韩av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 人人妻,人人澡人人爽秒播| av网站免费在线观看视频| 我的亚洲天堂| 精品亚洲成国产av| 母亲3免费完整高清在线观看| 啦啦啦在线免费观看视频4| videos熟女内射| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品 欧美亚洲| 丝袜在线中文字幕| 欧美日韩乱码在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久久视频综合| 欧美激情久久久久久爽电影 | 久久人人爽av亚洲精品天堂| 不卡一级毛片| 国产精品一区二区在线观看99| 99热网站在线观看| 老司机亚洲免费影院| 国产免费av片在线观看野外av| 免费观看a级毛片全部| 美国免费a级毛片| 国产xxxxx性猛交| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产1区2区3区精品| 久久狼人影院| 中文字幕人妻熟女乱码| 色综合婷婷激情| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲 国产 在线| 国产成人精品久久二区二区91| 制服人妻中文乱码| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 美女 人体艺术 gogo| 9191精品国产免费久久| 美女午夜性视频免费| 欧美精品一区二区免费开放| 中文字幕高清在线视频| 色在线成人网| 一级,二级,三级黄色视频| 国产激情久久老熟女| 热re99久久国产66热| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 国产成人啪精品午夜网站| 看片在线看免费视频| 国产精品影院久久| 女人久久www免费人成看片| 男人的好看免费观看在线视频 | 久99久视频精品免费| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产精品一区二区免费欧美| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 激情在线观看视频在线高清 | 最近最新中文字幕大全电影3 | www.自偷自拍.com| 99国产精品一区二区蜜桃av | 天堂动漫精品| 精品无人区乱码1区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 高清视频免费观看一区二区| e午夜精品久久久久久久| 一级黄色大片毛片| 在线观看午夜福利视频| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲一码二码三码区别大吗| 下体分泌物呈黄色| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 午夜久久久在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产成人av教育| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 视频区图区小说| 纯流量卡能插随身wifi吗| 麻豆国产av国片精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品国产高清国产av | 动漫黄色视频在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 身体一侧抽搐| 久99久视频精品免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜精品久久久久久毛片777| 999精品在线视频| 久久午夜亚洲精品久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| bbb黄色大片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲欧美激情综合另类| 免费黄频网站在线观看国产| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 丁香欧美五月| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产高清激情床上av| 一级片'在线观看视频| 国产在线观看jvid| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 精品午夜福利视频在线观看一区| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲视频免费观看视频| 黑人猛操日本美女一级片| 大型黄色视频在线免费观看| 又大又爽又粗| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 电影成人av| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲免费av在线视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲人成伊人成综合网2020| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费观看人在逋| 亚洲在线自拍视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| aaaaa片日本免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 中出人妻视频一区二区| 嫩草影视91久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 男男h啪啪无遮挡| 精品人妻在线不人妻| 女警被强在线播放| 国产亚洲av高清不卡| 丝袜美腿诱惑在线| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲,欧美精品.| 国产单亲对白刺激| 嫩草影视91久久| 亚洲欧美激情综合另类| 丁香欧美五月| www.熟女人妻精品国产| 亚洲男人天堂网一区| 黄色怎么调成土黄色| 欧美激情极品国产一区二区三区| 午夜91福利影院| 性色av乱码一区二区三区2| 色老头精品视频在线观看| 久久亚洲真实| 热re99久久精品国产66热6| 免费观看a级毛片全部| 91字幕亚洲| 日本vs欧美在线观看视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲,欧美精品.| 精品少妇久久久久久888优播| 天堂√8在线中文| 国产成人免费无遮挡视频| 老司机影院毛片| 美国免费a级毛片| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 亚洲人成77777在线视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 看片在线看免费视频| 大陆偷拍与自拍| 免费日韩欧美在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 国产一区二区三区视频了| 亚洲人成电影免费在线| 色在线成人网| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| a级片在线免费高清观看视频| 我的亚洲天堂| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 在线天堂中文资源库| 丝袜美足系列| 亚洲av日韩在线播放| 成年版毛片免费区| 两性夫妻黄色片| 精品电影一区二区在线| 少妇的丰满在线观看| 久久亚洲精品不卡| 午夜免费鲁丝| 天天添夜夜摸| 午夜激情av网站| 欧美精品一区二区免费开放| 国产精品亚洲一级av第二区| av网站免费在线观看视频| 757午夜福利合集在线观看| 999久久久国产精品视频| 大陆偷拍与自拍| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产免费现黄频在线看| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲色图av天堂| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲中文av在线| 国产99久久九九免费精品| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产男靠女视频免费网站| 69精品国产乱码久久久| 日本黄色视频三级网站网址 | 少妇 在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 色94色欧美一区二区| 一级片'在线观看视频| 妹子高潮喷水视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 纯流量卡能插随身wifi吗| 制服诱惑二区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产av又大| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲人成电影观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品成人在线| 999久久久精品免费观看国产| 欧美日韩成人在线一区二区| 一区二区三区激情视频| 青草久久国产| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久香蕉激情| 久久久久久久国产电影| 人人妻人人澡人人看| 大型黄色视频在线免费观看| 国产成人av教育| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| av天堂在线播放| 很黄的视频免费| videos熟女内射| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜福利欧美成人| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲成人国产一区在线观看| 我的亚洲天堂| 极品教师在线免费播放| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产麻豆69| 另类亚洲欧美激情| 亚洲午夜理论影院| 久久久久国内视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品永久免费网站| 亚洲av电影在线进入| 在线观看66精品国产| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美黑人精品巨大| 看黄色毛片网站| 1024视频免费在线观看| av天堂在线播放| 搡老乐熟女国产| 俄罗斯特黄特色一大片| 咕卡用的链子| 在线观看午夜福利视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产人伦9x9x在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品亚洲一级av第二区| e午夜精品久久久久久久| 久久中文看片网| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久午夜亚洲精品久久| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲色图综合在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 欧美精品av麻豆av| 香蕉丝袜av| 婷婷成人精品国产| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产免费现黄频在线看| 欧美成人午夜精品| 久久久国产成人精品二区 | 男人操女人黄网站| 国产不卡一卡二| 99国产精品99久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 涩涩av久久男人的天堂| 我的亚洲天堂| 免费人成视频x8x8入口观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 最近最新中文字幕大全电影3 | 午夜91福利影院| 久久精品亚洲av国产电影网| 日本欧美视频一区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久99一区二区三区| 亚洲三区欧美一区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 91精品三级在线观看| 曰老女人黄片| 精品久久久久久电影网| 亚洲av美国av| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美色视频一区免费| 一区福利在线观看| 精品国产国语对白av| 欧美精品一区二区免费开放| 久久狼人影院| 9191精品国产免费久久| 成年人黄色毛片网站| av在线播放免费不卡| 亚洲国产欧美网| 中文欧美无线码| 日本欧美视频一区| 男男h啪啪无遮挡| 桃红色精品国产亚洲av| 国产一区在线观看成人免费| 男男h啪啪无遮挡| 在线观看免费日韩欧美大片| 99re在线观看精品视频| 午夜日韩欧美国产| 久久性视频一级片| 精品视频人人做人人爽| 黑人操中国人逼视频| 欧美日韩视频精品一区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 香蕉久久夜色| 一级作爱视频免费观看| 亚洲视频免费观看视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 午夜老司机福利片| 亚洲男人天堂网一区| 欧美日韩av久久| 两人在一起打扑克的视频| 天堂√8在线中文| 一级黄色大片毛片| 精品欧美一区二区三区在线| 色94色欧美一区二区| 妹子高潮喷水视频| 国产精品欧美亚洲77777|